甘油三酯代谢

多不饱和脂肪酸

多不饱和脂肪酸指含有两个及以上双键的脂肪酸，包括亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸以及油酸和软油酸，其中前三种为必需脂肪酸。

1. 提供必需脂肪酸：
   • 必需脂肪酸：人体自身不能合成、必须由食物提供的脂肪酸（亚油酸、亚麻酸）。
   • 花生四烯酸虽然能在人体内以亚油酸为原料合成，但消耗必需脂肪酸，一般也归为必需脂肪酸。
2. 合成不饱和脂肪酸衍生物
   1. 前列腺素：
      • PGE₂ 能诱发炎症，促进局部血管扩张，使毛细血管通透性增加，引起红、肿、痛、热等症状。
      • PGE₂，PGA₂，能使动脉平滑肌舒张，有降血压作用。
      • PGE₂ 及 PGI₂ 能抑制胃酸分泌，促进胃肠平滑肌蠕动。
      • 卵泡产生的 PGE₂，PGF_2α，在排卵过程中起重要作用。PGF_2α 可使卵巢平滑肌收缩，引起排卵。
      • 子宫释放的 PGF_2α 能使黄体溶解。
      • 分娩时子宫内膜释放的 _PGF2α 能使子宫收缩加强，促进分娩。
      • 血管内皮细胞释放的 PGI₂ 有很强的舒血管以及抗血小板聚集作用
   2. 血栓烷 A₂：
      • 促进血小板聚集和血管收缩，促进凝血及血栓形成
   3. 白三烯：
      • 过敏反应慢物质是 LTC4、LTD4 以及 LTE4 混合物，其支气管平滑肌收缩作用较组胺、PGF_2α 强 100–1000 倍，作用缓慢而持久。
        • 白三烯受体拮抗剂可以用来治疗哮喘的原因，既能缓解，也能控制，而且主要是控制效应
      • LTB4 能调节白细胞功能，促进其游走和趋化作用，刺激腺苷酸环化酶，诱发多形核白细胞脱颗粒，使溶酶体释放水解酶类，促进炎症及过敏反应发展。
      • IgE 与肥大细胞表面受体结合后，可引起肥大细胞释放 LTC4、LTD4 以及 LTE4，这三种物质能引起支气管及胃肠道平滑肌剧烈收缩，LTD4 还能使毛细血管通透性增加。

甘油三酯的分解

脂肪动员

$$\ce{TG ->[ATGL] 脂肪酸 + DG ->[HSL] 脂肪酸 + MG ->[MGL] 脂肪酸 + 甘油} \\,.$$

• TG、DG、MG：甘油三酯、甘油二酯、甘油一酯
• ATGL：脂肪组织甘油三酯脂肪酶
• HSL：激素敏感甘油三酯脂肪酶（历史遗留问题）
• MGL：甘油一酯脂肪酶

1. 禁食、饥饿或交感神经兴奋时，肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素分泌增加
2. 作用于白色脂肪细胞膜受体（G 蛋白偶联受体），激活腺苷酸环化酶（AC），使 cAMP 增多，激活 cAMP 依赖蛋白激酶
3. 使细胞质内脂滴包被蛋白-1（Perilipin-1）和 HSL 磷酸化。

• 脂解激素：肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素，能启动脂肪动员、促进脂肪分解
• 抗脂解激素：胰岛素、前列腺素 E₂

甘油的利用

• 甘油可直接经血液运输至肝、肾、肠等组织利用，脂肪和骨骼肌的甘油激酶活性很低，对甘油的利用很有限。
• 甘油激酶的作用下变为 3-磷酸甘油，然后脱氢生成磷酸二羟丙酮，进入糖酵解，主要在肝脏利用

脂肪酸的利用

游离脂肪酸不溶于水，不能直接在血浆中运输。血浆清蛋白具有结合游离脂肪酸的能力（每分子清蛋白可结合 10 分子游离脂肪酸），能将脂肪酸运送至全身，主要由心、肝、骨骼肌等摄取利用。

脂肪酸活化

脂肪酸被氧化前必须先活化，由内质网、线粒体外膜上的脂酰 CoA 合成酶催化生成脂酰 CoA，消耗 1 个 ATP、2 个高能磷酸键，还需 CoA-SH 及 Mg²⁺ 参与。

脂酰 CoA 进入线粒体

脂酰 CoA 进入线粒体是脂肪酸 β-氧化的限速步骤，肉碱脂酰转移酶 Ⅰ 是脂肪酸 β-氧化的关键酶。

β-氧化：脂酰 CoA 分解产生乙酰 CoA 和还原当量

1. 脱氢：脂酰 CoA 脱氢酶催化，生成 FADH₂（1.5 ATP）
2. 加水：烯酰 CoA 水化酶
3. 脱氢：L-β-羟脂酰 CoA 脱氢酶，生成 NADH₂（2.5 ATP）
4. 硫解：β-酮硫解酶，加 CoASH 使碳链在β位断裂，生成 1 分子乙酰 CoA，和少 2 个碳原子的脂酰 CoA。

1 分子 2n C 的脂肪酸经历 n-1 次 β 氧化，生成 n 分子 乙酰 CoA，算上活化所需的 2 ATP，总共产生能量

$$Q_{2n} = (1.5 + 2.5)(n - 1) + 10n - 2 = 14n - 6(ATP) \\,.$$

如软脂酸（16 C）、硬脂酸（18 C）完全氧化分别产生 $14\times8-6 = 106$ 和 $14\times9 - 6 = 120$ 分子 ATP。

特殊脂肪酸的氧化方式

1. 不饱和脂肪酸β-氧化需要转变构型：天然不饱和脂肪酸的双键为顺式,需要在异构酶的作用下变为反式才能继续氧化
2. 超长碳链脂肪酸需要现在过氧化酶体氧化成比较短的碳链脂肪酸：这里氧化脱下来的 H 不是进行氧化磷酸化，而是与 O₂ 结合生成 H₂O₂
3. 奇数碳原子的脂肪酸氧化会剩下丙酰 CoA：会转变成琥珀酰 CoA 进入三羧酸循环，可以进行糖异生
4. 脂肪酸氧化还可以从远侧甲基端进行（ω-氧化）

酮体的合成与利用

酮体合成

酮体生成以脂肪酸 β-氧化生成的乙酰 CoA（葡萄糖、氨基酸代谢产生的乙酰 CoA 不会用于合成酮体）为原料，在肝脏线粒体由酮体合成酶系催化完成。

β-羟丁酸比乙酰乙酸多一个还原当量，是机体内酮体的主要组成（70%）和运输形式。

酮体的利用

1. 给乙酰乙酸加巯基-CoA（-S-CoA）使其转变为乙酰乙酰 CoA
   • 重要器官：心、肾（终于不是冤种了）、脑：乙酰乙酸硫激酶或琥珀酰 CoA 转硫酶
   • 骨骼肌（骨骼肌只会抢）：只能用琥珀酰 CoA 转硫酶
2. 乙酰乙酰 CoA 硫解生成乙酰 CoA：由乙酰乙酰 CoA 硫解酶（酮体合成第一步的逆反应）催化，再给乙酰乙酰 CoA 加一个 -CoA-SH（由 CoA-SH 提供）使其裂解为 2 分子的乙酰 CoA。

酮体的意义

1. 酮体是肝向外输出能量的重要形式
   • 肝组织有活性较强的酮体合成酶系，但缺乏利用酮体的酶系。
   • 心肌和肾皮质利用酮体能力大于利用葡萄糖的能力。
   • 脑组织不能分解脂肪酸，却能有效利用酮体，在葡萄糖供应不足或利用障碍时，酮体是脑组织主要的能源物质。
2. 饥饿或者糖尿病
   • 酮症酸中毒：人体内血酮高出正常人数十倍，导致酸中毒。
   • 酮尿：血酮体超过肾阈。
   • “烂苹果气味”：血丙酮含量增大，通过呼吸道排出。

酮体生成的调节

1. 餐饮状态：
   • 饱餐后胰岛素分泌增加,脂解作用抑制,酮体生成减少
   • 饥饿时,胰高血糖素等脂解激素分泌增多,酮体生成增多
2. 糖代谢^-：
   • 糖供给充分时，酮体生成被抑制。
   • 糖利用障碍或者饥饿时，脂肪酸分解加强，酮体增多。
3. 丙二酸单酰 CoA 抑制酮体生成：说明糖代谢旺盛，在合成脂肪（酮体合成的原料来源于脂肪酸 β-氧化），故抑制酮体生成。

甘油三酯的合成

甘油三酯合成在细胞质中完成，以肝合成能力最强。但肝细胞不能储存甘油三酯（脂肪细胞是体内储存甘油三酯的“脂库”），需与载脂蛋白 B100、C 等载脂蛋白及磷脂、胆固醇组装成极低密度脂蛋白（VLDL），分泌入血，运输至肝外组织包。营养不良、中毒，以及必需脂肪酸、胆碱或蛋白质缺乏等可引起肝细胞 VLDL 生成障碍，导致甘油三酯在肝细胞蓄积，发生脂肪肝。

甘油三酯合成的原料

1. 3-磷酸甘油：
   • 磷酸二羟丙酮：机体通过糖酵解途径，分解葡萄糖产生的磷酸二羟丙酮生成 3-磷酸甘油。
   • 甘油：
     • 肝、肾等组织含有甘油激酶，可催化游离甘油生成 3-磷酸甘油。
     • 脂肪和骨骼肌的甘油激酶活性很低，不能利用甘油（脂肪动员）合成 3-磷酸甘油（甘油的利用）（一边分解一边合成），因而不能利用甘油合成甘油三酯。
2. 脂肪酸：
   • 内源性：利用葡萄糖分解代谢中间产物乙酰 CoA 合成脂肪酸。
   • 外源性：小肠黏膜细胞主要利用摄取的甘油三酯消化产物重新合成甘油三酯，当其以乳糜微粒形式运送至脂肪组织、肝等组织/器官后，脂肪酸亦可作为这些组织细胞合成甘油三酯的原料。
   • 极低密度脂蛋白（VLDL）：脂肪组织还可水解 VLDL 甘油三酯，释放脂肪酸用于合成甘油三酯。

甘油三酯合成的过程

1. 软脂酸在细胞质中合成
   1. 乙酰 CoA 转化为丙二酸单酰 CoA（限速步骤）。
      • 脂肪酸合成的关键酶：乙酰 CoA 羧化酶以 Mn²⁺ 为激活剂，含生物素辅基，消耗 1 分子 ATP
      • 调节：
        • 别构调节：
          • 别构激活：柠檬酸、异柠檬酸（糖代谢活跃）
          • 别构抑制：长链脂酰 CoA（脂肪分解活跃）
        • 化学修饰
          • 胰高血糖素、AMP［通过激活 AMP 敏感的蛋白激酶（AMPK）进行磷酸化修饰，注意不是常见的别构调节］可以通过磷酸化修饰的方式使其失活
          • 胰岛素可以通过去磷酸化的方式使其恢复活性
        • 高糖饮食：可以促进乙酰 CoA 羧化酶蛋白合成，增加酶的活性
   2. 由 1 分子乙酰 CoA 和 7 分子丙二酸单酰 CoA 合成 1 分子软脂酸
      • 过程：缩合-还原-脱水-再还原（β-氧化：脱氢-加水-再脱氢-硫解），共消耗 14 分子 NADPH
      • NADPH 来源：磷酸戊糖途径（葡糖-6-磷酸脱氢酶、6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶）、柠檬酸-丙酮酸循环中的苹果酸酶（苹果酸脱氢酶）
2. 软脂酸延长在内质网和线粒体进行
   • 内质网：以丙二酸单酰 CoA 为原料，可延长至 24 碳
   • 线粒体但是一般还是认为脂肪酸合成不在线粒体中进行：以乙酰 CoA 为原料，可延长至 24–26 碳，但以 18 碳的硬脂酸居多
3. 甘油三酯的组装：
   • 脂肪酸活化：在脂酰 CoA 合成酶的催化和 Mg²⁺ 的参与下，活化为脂酰 CoA，消耗 2 ATP（1 ATP，2 个高能磷酸键）
   • 小肠黏膜细胞以甘油一酯途径合成甘油三酯：由脂酰 CoA 转移酶催化，ATP 供能，将脂酰 CoA 上的脂酰基转移至 2-甘油一酯羟基上合成甘油三酯。
   • 肝和脂肪细胞以甘油二酯途径合成甘油三酯：也由脂酰 CoA 转移酶催化、ATP 供能，以磷酸二羟丙酮（糖酵解途径产生）还原生成的 3-磷酸甘油为起始物，合成 1,2-甘油二酯，再合成甘油三酯。见甘油磷脂合成。

胆固醇代谢

胆固醇合成

• 合成部位：光面内质网、细胞质
• 原料：以乙酰 CoA 为碳源，需要 NADPH 供氢、ATP 供能，合成 1 分子胆固醇需要 18 分子乙酰 CoA、36 分子 ATP 及 16 分子 NADPH。

胆固醇合成的调节

• 关键酶：HMG-CoA 还原酶
• 调节方式
  • 产物抑制，底物促进；饥饿抑制，饱餐促进；能量少抑制，能量多促进
  • 激素调节：
    • 促进合成：胰岛素、甲状腺激素（也可胆汁酸的合成，综合作用使胆固醇含量降低）
    • 抑制合成：胰高血糖素

甲状腺素的双相作用

甲状腺素不仅能促进胆固醇在肝转变为胆汁酸，还能促进胆固醇合成，不过以前者作用更强，所以甲状腺功能亢进病人血清胆固醇含量降低。

胆固醇的去路

• 主要是转化为胆汁酸
• 还可以转化为类固醇激素：
  1. 肾上腺皮质激素：肾上腺皮质球状带、束状带及网状带细胞以胆固醇为原料分别合成醛固酮、皮质醇及雄激素。
  2. 性激素：睾丸间质细胞以胆固醇为原料合成睾酮等雄激素；卵泡内膜细胞及黄体以胆固醇为原料合成雌二醇及孕酮。
  3. 维生素 D₃：胆固醇可在皮肤被氧化为 7-脱氢胆固醇，经紫外线照射转变为维生素 D₃。

磷脂代谢

甘油磷脂

甘油磷脂合成

• 甘油、脂肪酸：来源于葡萄糖
• 多不饱和脂肪酸：是必需脂肪酸，只能从食物（植物油）中获取
• 胆碱：可由食物提供，或者由丝氨酸/甲硫氨酸合成
• 丝氨酸：可以脱羧生成乙醇胺
• 乙醇胺：可以从 SAM 获得 3 个甲基形成胆碱；可以羧化形成丝氨酸
• ATP：供能
• CTP：活化乙醇胺、胆碱、甘油二酯

甘油磷脂降解

鞘磷脂

鞘脂

• 鞘氨醇的氨基以酰胺键与 1 分子脂肪酸结合成神经酰胺，为鞘脂的母体结构。
• 鞘脂的结构通式如下，因取代基-X 不同，可分为两类：
  • 鞘磷脂：取代基为磷酸胆碱、磷酸乙醇胺
  • 鞘糖脂：取代基为葡萄糖、半乳糖、唾液酸等

含鞘氨醇或二氢鞘氨醇的磷脂称为鞘磷脂。

• 人体各组织细胞内质网均存在合成鞘氨醇酶系，以脑组织活性最高。
• 神经鞘磷脂是人体含量最多的鞘磷脂，由鞘氨醇（甘油）、脂肪酸及磷酸胆碱构成。
  • 合成鞘氨醇的基本原料是软脂酰 CoA、丝氨酸和胆碱，还需磷酸吡哆醛、NADPH 及 FAD 等辅酶参加。

血浆脂蛋白代谢

血浆脂蛋白对比

• 电泳距离：α1 球蛋白 > 前 β 蛋白 > β 蛋白 > CM
• 超速离心（密度）/蛋白质含量/脂质含量的倒序：HDL > LDL > VLDL > CM
• 胆固醇含量：LDL > HDL > VLDL > CM

CM 在餐后合成半衰期仅 5–15 min，约可在血中存在 12 h。

VLDL 生成障碍可导致甘油三酯在脂肪细胞中堆积，导致脂肪肝，见甘油三酯代谢。

脂蛋白异常血症分型