- 急性白血病(acute leukemia,AL)
- 一种造血干祖细胞的恶性克隆性疾病,发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞(白血病细胞)大量增殖并抑制正常造血,可广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器,表现出对应的贫血、出血、感染和浸润等征象。
分型
AML 的 FAB 分型
AML 的 FAB 分型
原始细胞 | 粒系 | 单核系 | 红系 | 巨核系 | |
---|---|---|---|---|---|
M0 | > 30% | ||||
M1 | ≥ 90% | ≥ 3% | |||
M2 | 30%–89% | ≥ 10% | < 20% | ||
M3 | 早幼粒 ≥ 30% | ||||
M4 | ≥ 30% | ≥ 20% | ≥ 20% | ||
M5 | ≥ 80% | ||||
M6 | ≥ 30% | 幼红 ≥ 50% | |||
M7 | 原始巨核 ≥ 30% |
- M0(急性髓细胞白血病微分化型):骨髓原始细胞 > 30%
- M1(急性粒细胞白血病未分化型):原粒细胞(Ⅰ型+Ⅱ型,胞质中无颗粒为Ⅰ型,出现少数颗粒为Ⅱ型)占 NEC 的 90% 以上,其中至少 3% 的细胞 MPO 阳性(粒系)
- M2(急性粒细胞白血病部分分化型):原粒细胞占 NEC 的 30%–89%,其他粒细胞 ≥ 0%,单核细胞 < 20%
- M3(急性早幼粒细胞白血病,APL):以颗粒增多的早幼粒细胞为主,在 NEC 中 ≥ 30%
- M4(急性粒-单核细胞白血病):NEC 中 原始细胞 ≥ 30%,各阶段粒细胞 ≥ 20%,各阶段单核细胞 ≥ 20%
- M4Eo:嗜酸性粒细胞在 NEC 中 ≥ 5% 的 M4
- M6(急性单核细胞白血病):原单核+幼单核 ≥ 30%,原单核+幼单核+单核 ≥ 80%
- M6(红白血病):骨髓中幼红细胞 ≥ 50%,原始细胞占 NEC 的 30% 以上
- M7(急性巨核细胞白血病):骨髓中原始巨核细胞 ≥ 30%
- 骨髓非红系有核细胞(NEC)
- 指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数。
ALL 的 FAB 分型
- L1:原始和幼淋巴细胞以小细胞(直径 ≤ 12 μm)为主。
- L2:原始和幼淋巴细胞以大细胞(直径 > 12 μm)为主
- L3(Burkitt 型):原始和幼淋巴细胞以大细胞为主,大小较一致,细胞内有明显空泡,胞质嗜碱性,染色深。
临床表现
- 骨髓造血功能受抑制:
- 贫血
- 发热:半数病人以发热为早期表现。一般为低热,高热往往提示有继发感染。感染以口腔炎、牙跟炎、咽峡炎最常见,最常见的致病菌为革兰阴性杆菌(如肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、硝酸盐不动杆菌)。
- 出血:以出血为早期表现者近 40%。有资料表明 AL 死于出血者占 62.24%,其中 87% 为颅内出血。APL 易并发凝血异常而出现全身广泛性出血(APL 细胞中有促凝物质,易并发弥散性血管内凝血)。
- 白血病细胞增殖浸润:
- 淋巴结和肝脾大:淋巴结肿大以 ALL 较多见。
- 骨骼和关节:常有胸骨下段局部压痛,发生骨髓坏死时,可引起骨骼剧痛。
- 眼部:部分 AML 可伴粒细胞肉瘤,或称绿色瘤,以眼眶部位最常见。
- 口腔和皮肤:白血病细胞浸润可使牙龈增生,皮肤可出现蓝灰色斑丘疹,局部皮肤隆起、变硬,呈紫蓝色结节。
- 中枢神经系统:是白血病最常见的髓外浸润部位。中枢神经系统白血病(CNSL)可发生在疾病各时期,尤其是治疗后缓解期,以 ALL 最常见,儿童尤甚。
- 睾丸:多为一侧睾丸无痛性肿大
实验室检查
- 血象:大多数病人白细胞增多(> 10×109/L)称为白细胞增多性白血病;低者可 < 1.O×109/L,称为白细胞不增多性白血病。
- 骨髓象(骨髓细胞学检查):是诊断 AL 的主要依据和必做检查,见分型。
- 细胞化学
- 免疫学检查:APL 细胞通常表达 CD13、CD33、CD117、CD9,不表达
HLA-DR 和 CD34。 - 细胞遗传学和分子生物学检查:如 99% 的 APL 有 t(15;17)(q22;q12),该易位使15号染色体上的 PML(早幼粒白血病基因)与 17 号染色体上 RARA(维 A 酸受体基因)形成 PML-RARA 融合基因。AL 常见染色体异常有:
- 预后不良:复杂核型、单体核型;3、5、6、7 号染色体异常;t(9;22)[t(9;22)(q34;q11.2) 的 ALL 称为 Ph+ALL]
- 预后中等:正常核型;孤立的 +8;t(9;11)
- 预后良好:q22 异常
- 血液生化检查
常见 AL 的细胞化学鉴别
急淋白血病 | 急粒白血病 | 急单白血病 | |
---|---|---|---|
髓过氧化物酶(MPO) | (-) | (-)~(+++) M3 强阳性 | (-)~(+) |
糖原染色(PAS) | (+) 成块或粗颗粒状 | (-)/(+) 弥漫性淡红色或细颗粒状 | (-)/(+) 弥漫性淡红色或细颗粒状 |
非特异性酯酶(NSE) | (-) | (-)~(+) NaF 抑制 < 50% | (-)~(+) NaF 抑制 ≥ 50% |
治疗
一般治疗
- 紧急处理高白细胞血症:
- 血细胞分离机:当循环血液中白细胞数 > 100×109/L 时,病人可产生白细胞淤滞症,应紧急使用血细胞分离机(APL 不推荐),同时给予水化和化疗。
- 化疗:也可根据白血病类型给予相应方案化疗,也可先用所谓化疗前短期预处理:ALL 用地塞米松;AML 用羟基脲,然后进行联合化疗。
- 防治感染
- 成分输血支持:
- 严重贫血者维持 Hb > 80 g/L,但白细胞淤滞时不宜马上输红细胞,以免进一步增加血黏度。
- 血小板计数过低会引起出血,需输注单采血小板悬液。
- 防治高尿酸血症肾病:多饮水,最好 24 小时持续静脉补液,使每小时尿量 > 150ml/m2 并保持碱性尿。
- 维持营养
抗白血病治疗
- 第一阶段——诱导缓解化疗:主要方法是联合化疗,目标是使病人迅速获得完全缓解(CR)
- 第二阶段——缓解后治疗:主要方法为化疗和 HSCT(造血干细胞移植)。
完全缓解:白血病的症状和体征消失,外周血无原始细胞,无髓外白血病;骨髓三系造血恢复,原始细胞 < 5%;外周血中性粒细胞 > 1.0×109/L,血小板 ≥ 100x109/L。
化疗方案
- AML:
- 非 M3:IA/DA/HA
- M3(APL):ATRA + 蒽环类药物(+ ATO)
- ALL:VP(基本方案)/DVP/DVLP(常用、首选)
ALL 治疗
- 诱导缓解治疗:
- 长春新碱(VCR)和泼尼松(P)组成的 VP 方案是 ALL 的基本方案。
- VP 加蔥环类药物(如柔红霉素,及 DNR)组成 DVP 方案,再加*门冬酰胺酶(L-ASP)或培门冬酶(PEG-Asp)*组成 DVLP 方案(常用)。
- 在 DVLP 基础上加用其他药物,包括环磷酰胺(CTX)或阿糖胞苷(Ara-C),可提高部分 ALL 的 CR 率和 DFS(长期无病生存)。
- 缓解后治疗:一般分强化巩固和维持治疗两个阶段。
- 强化巩固治疗:主要有化疗和 HSCT 两种方式
- 化疗:强化治疗时化疗药物剂量宜大,不同种类要交替轮换使用以避免蓄积毒性,如高剂量甲氨蝶呤(HD MTX)、Ara-C、6-巯基嘌呤(6-MP)和 L-ASP。
- 维持治疗:口服 6-MP 和 MTX 的同时间断给予 VP 方案化疗是普遍采用的有效维待治疗方案。
- Ph+ALL 诱导缓解化疗可联用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs,XX替尼,如伊马替尼或达沙替尼)进行靶向治疗。
- 强化巩固治疗:主要有化疗和 HSCT 两种方式
中枢神经系统白血病的防治和睾丸白血病的治疗
- CNSL 的防治措施包括颅脊椎照射(疗效确切但不良反应多)、鞘内注射化疗(如 MTX、Ara-C、糖皮质激素)和(或)高剂量的全身化疗(如 HD MTX、Ara-C)。
- 对于睾丸白血病病人,即使仅有单侧睾丸白血病也要进行双侧照射和全身化疗。
复发
复发指 CR 后在外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞 > 5% 或髓外出现白血病细胞浸润,多在 CR 后两年内发生,以骨髓复发最常见,髓外复发以 CNSL 最常见。
AML 治疗
- 诱导缓解治疗:采用*蔥环类药物联合标准剂量 Ara-C(3+7 方案)*化疗,最常用的是 IA 方案(I 为 IDA,即去甲氧柔红酶素)和 DA(D 为 DNR)方案。
- 缓解后治疗:多采用全反式维 A 酸(ATRA)+ 蔥环类药物,上加用砷剂(如三氧化二砷剂,ATO)能缩短达 CR 时间。
化疗药物不良反应
- L-ASP(门冬酰胺酶)或 PEG-Asp(培门冬酶):肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成减少、过敏反应
- HD MTX(高剂量甲氨蝶呤):黏膜炎,肝肾功能损害
- ATRA(全反式维 A 酸):
- 分化综合征:初诊时白细胞计数较高及治疗后迅速上升者易发生,其机制可能与细胞因子大量释放和黏附分子表达增加有关。临床表现为发热、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、体重增加、低血压、急性肾衰竭甚至死亡。一旦出现上述任一表现,应给予糖皮质激素治疗,并予吸氧、利尿,可暂停 ATRA。
- 头痛、颅内压增高、肝功能损害等。
- ATO(三氧化二砷):肝功能损害,心电图 QT 间期延长
- HD Ara-C(高剂量阿糖胞苷):
- 小脑共济失调(最严重并发症):发生后必须停药。
- 皮疹、发热、眼结膜炎也常见,可用糖皮质激素常规预防。
- 长春新碱(VCR):末梢神经炎、便秘
- 柔红霉素(蒽环类药物):心脏毒性