缺血-再灌注损伤

缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI）: 恢复某些缺血组织器官的血液灌注及氧供反而会加重组织损伤，甚至出现不可逆性损伤的现象。

原因及条件

原因：凡是在组织缺氧的基础上的血液再灌注均可成为发生原因，如组织器官缺血后恢复血液供应、某些医疗技术的应用、体外循环条件下的心脏手术
条件：缺血时间、侧枝循环、需氧程度、再灌注的条件（压力、温度、pH、离子浓度）

发生机制

缺血-再灌注损伤的发生机制尚未完全阐明，目前认为自由基增多、细胞内钙超载和炎症过度激活是其重要发病机制。

自由基

应激#氧化应激

自由基（free radical）: 外层电子轨道上有单个不配对电子的原子、原子团或分子。

自由基分类

氧自由基（oxyen free radical，OFR）：由氧分子形成的自由基，如超氧阴离子（$O_2^\stackrel{-}{\cdot}$）、羟自由基（$OH\cdot$）、一氧化氮自由基（$NO\cdot$）。
其他自由基：
- 由氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物为脂性自由基，如烷自由基（$L\cdot$）、烷氧自由基（$LO\cdot$）、烷过氧自由基（$LOO\cdot$）。
- 还有氯自由基（$Cl\cdot$）、甲基自由基（$CH_3\cdot$）等。

体内还有其他化学性质活泼的含氧化合物，如过氧化氢（$H_2O_2$）、单线态氧（$^1O_2$）、臭氧等，与含氧自由基统称为活性氧（reactive oxygen species，ROS）。

自由基的生成与清除

生成：
1. 线粒体氧化磷酸化：1%~2% 的氧在获得 1 电子时还原成 $O_2^\stackrel{-}{\cdot}$，然后依次再获得 1 电子生成 $H_2O_2$、$OH\cdot$
2. 其他：包括酶促反应和非酶促反应
清除：
1. 抗氧化物质
2. 抗氧化酶：
  1. 超氧化物歧化酶（SOD）可歧化超氧阴离子生成过氧化氢；
  2. 过氧化氢酶（CAT）可清除过氧化氢；
  3. 谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）可清除羟自由基。

自由基病理性生成增多

血色病：铁代谢障碍造成铁离子负荷过多
威尔逊病：铜代谢障碍造成铜离子负荷过多

前述 $H_2O_2$ 生成 $OH\cdot$ 的过程称为 Haber-Weiss 反应，生理条件下速度很慢，但在体内游离铁离子或铜离子增多时，反应加快，称为 Fenton 型 Haber-Weiss 反应。

缺血-再灌注导致自由基增多的机制

线粒体损伤：氧化磷酸化功能障碍，活性氧生成增多。
中性粒细胞聚集及激活：自由基作用于生物膜生成的白三烯（LT）及 C₃ 具有很强的趋化作用，聚集的中性粒细胞在再灌注期间发生呼吸爆发，又产生大量氧自由基。
黄嘌呤氧化酶（XO）形成增多：缺血时，一方面由于 ATP 减少导致钙超载，XO 与黄嘌呤脱氢酶（XD）的比值增大；另一方面，因氧分压降低，ATP 降解产生次黄嘌呤增多。再灌注时，氧分压升高，XO 催化次黄嘌呤转变为尿酸的过程产生大量 $H_2O_2$。
儿茶酚胺自身氧化增加：缺血-再灌注作为一种应激（反应），使交感-肾上腺髓质系统兴奋产生大量儿茶酚胺。儿茶酚胺一方面具有代偿调节作用；另一方面，通过自氧化可产生大量自由基。

自由基增多引起机体损伤的机制

膜脂质过氧化（早期标志）：细胞及细胞器膜结构破坏、生物活性物质生成增多、ATP 生成减少
蛋白质功能抑制：直接损伤、影响细胞信号转导功能
核酸破坏与 DNA 断裂：80% 为羟自由基（$OH\cdot$）所致

钙超载

钙超载（calcium overload）: 各种原因引起细胞 Ca²⁺ 转运机制异常、细胞内 Ca²⁺ 含量增多，导致细胞结构功能损伤和功能代谢障碍。

生理情况下，细胞内游离的 Ca²⁺ 浓度约为 0.1μmol/L，细胞外的约为 1.0mmol/L，二者相差 1 万倍，细胞内约 44% 的 Ca²⁺ 存在于线粒体和内质网中。生理情况下，细胞通过一系列转运机制维持细胞内外 Ca²⁺ 巨大的浓度梯度，保持细胞内低钙的状态，称为钙稳态。钙稳态的维持机制：

细胞膜对 Ca²⁺ 的低通透性；
Ca²⁺ 与特殊配基形成可逆性复合物；
细胞膜 Ca²⁺ 泵（ Ca²⁺-Mg²⁺-ATP 酶）逆电化学梯度将 Ca²⁺ 转运到细胞外；
细胞膜 Na⁺/Ca²⁺ 交换将 Ca²⁺ 转运到细胞外；
细胞器膜 Ca²⁺ 泵和 Na⁺/Ca²⁺ 交换将胞质 Ca²⁺ 贮存至内质网和线粒体内。

缺血-再灌注导致钙超载的机制

Na⁺/Ca²⁺ 交换异常：
1. 直接激活：缺血时 ATP 生成减少，钠泵活性降低，导致细胞内 Na⁺ 浓度升高。再灌注时，钠泵和 Na⁺/Ca²⁺ 交换蛋白激活，将 Na⁺ 向胞外转运，同时将大量 Ca⁺ 转入胞质。
2. 间接激活：缺血时细胞 H⁺ 生成增多。再灌注时细胞外 H⁺ 浓度迅速降低，H⁺ 梯度差激活 H⁺-Na⁺ 交换蛋白，间接引起细胞内 Na⁺ 增多，进而引起 Ca²⁺ 增多。
蛋白激酶 C（PKC）激活（儿茶酚胺的作用）：肾上腺素受体功能的分子机制
1. 儿茶酚胺作用于 α₁ 肾上腺素能受体，激活 G 蛋白-磷脂酶 C 介导的信号转导通路，生成三磷酸肌醇（IP₃）和甘油二酯（DG），分别促进内质网释放 Ca²⁺ 和经激活 PKC 促进 H⁺-Na⁺ 交换而增加 Na⁺-Ca²⁺ 交换。
2. 儿茶酚胺作用于 β 肾上腺素能受体，通过激活腺苷酸环化酶（AC）增加 L 型钙通道的开放，促进 Ca²⁺ 内流。
生物膜损伤：
1. 细胞膜损伤→钙内流增加；
2. 线粒体膜损伤→ATP 生成减少，线粒体内高浓度 Ca²⁺ 释放；
3. 内质网膜损伤→内质网摄取 Ca²⁺ 减少；
4. 溶酶体膜损伤→多种水解酶释放，进一步造成生物膜和其他细胞结构的损伤。

细胞黏附分子生成增多
趋化因子与细胞因子生成增多

炎症反应引起机体损伤的机制

微血管损伤：微血管血流变学的改变（可形成无复流现象）、微血管通透性升高、微血管口径收缩
细胞损伤：中性粒细胞、血管内皮细胞释放大量活性物质，不但改变自身结构和功能，而且造成周围组织细胞损伤

功能代谢变化

心肌缺血-再灌注损伤的变化

再灌注性心律失常：以室性心律失常为主，如室性心动过速和心室纤颤
心肌舒缩功能障碍：
1. 再灌注性心肌顿抑（myocardial stunning）：缺血心肌在恢复血液灌注后一段时间内出现可逆性舒缩功能降低的现象。
2. 微血管阻塞：可造成心肌组织无复流现象
心肌结构改变

脑缺血-再灌注损伤的变化

脑是对缺氧最敏感的器官，它的活动主要依靠葡萄糖有氧氧化提供能量。
脑组织形态学最明显的改变是脑水肿和脑细胞坏死。

缺血-再灌注引起脑损伤的机制：

兴奋性氨基酸毒性作用；
自由基、活性氧与炎症介质增多；
钙超载。

防治的病理生理基础

尽早恢复血流与控制再灌注条件。
清除与减少自由基、减轻钙超载：
1. 自由基清除剂：抗氧化物质与抗氧化酶。
2. 减少自由基生成：转铁蛋白、铜蓝蛋白（均为急性期反应蛋白）等可结合游离的铁离子和铜离子（见自由基病理性生成增多）。
3. 减轻钙超载：钙通道拮抗剂、线粒体钙转运体、Na⁺-H⁺ 交换体。
应用细胞保护剂与抑制剂：增强组织、细胞对内环境紊乱的耐受力。
激活内源性保护机制：缺血预适应、缺血后适应、远程缺血预适应。

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