肿瘤

肿瘤是机体的细胞异常增殖形成的新生物，常表现为机体局部的异常组织团块（肿块）。

肿瘤性增殖与非肿瘤性增殖有重要区别：

1. 肿瘤性增殖与机体不协调，对机体有害
2. 肿瘤性增殖一般是克隆（单克隆）性的
3. 肿瘤细胞的形态、代谢和功能均有异常，不同程度地失去了分化成熟的能力
4. 肿瘤细胞生长旺盛，失去控制，具有相对自主性（机体对肿瘤细胞仍有一定的调控作用），即使引起肿瘤性增殖的初始因素已消除，仍能持续生长

肿瘤的形态

• 肿瘤的大体形态
  • 与周围组织的关系
    • 良性肿瘤可形成包膜，与周围组织常常分界清楚（子宫肌瘤没有包膜）
    • 恶性肿瘤多数向周围组织中浸润性生长致界限不清，也可推挤周围组织形成假包膜（甲状腺滤泡状癌有包膜）
• 肿瘤的组织形态
  • 实质：肿瘤细胞构成肿瘤实质，其细胞形态、组成的结构或其产物是判断肿瘤的分化方向、进行肿瘤组织学分类的主要依据
  • 间质：一般由结缔组织、血管和淋巴细胞等组成，起着支持和营养肿瘤实质、参与肿瘤免疫反应等作用
    • 是影响肿瘤生物学行为的主要因素
• 肿瘤的分化与异型性
  • 肿瘤的分化：是指肿瘤组织在形态和功能上与某种正常组织的相似之处，相似的程度称为肿瘤的分化程度
  • 肿瘤的异型性：肿瘤组织结构和细胞形态与相应的正常组织有不同程度的差异（与异型性相反）
    • 肿瘤的结构异型性：肿瘤细胞形成的组织结构，在空间排列方式上与相应正常组织的差异，称为肿瘤的结构异型性，可见于良性肿瘤和恶性肿瘤
    • 肿瘤的细胞异型性：核分裂象增多，出现病理性核分裂象，如不对称核分裂、多极性核分裂，多见于恶性肿瘤
    • 间变：很明显的异型性称为【间变】，具有间变特征的肿瘤，称为间变性肿瘤，多为高度恶性的肿瘤

肿瘤的命名与分类

• 肿瘤命名的一般原则
  • 良性肿瘤命名：一般原则是在组织或细胞类型的名称后面加一个“瘤”字
  • 恶性肿瘤命名
    • 上皮组织的恶性肿瘤统称为癌
    • 间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤
    • 同时具有癌和肉瘤两种成分的恶性肿瘤，称为癌肉瘤
• 肿瘤命名的特殊情况
  • 良性肿瘤：
    • 母细胞瘤（胚胎性肿瘤）：骨母细胞瘤、软骨母细胞瘤、脂肪母细胞瘤、肌母细胞瘤 肘子
    • 血管瘤、淋巴管瘤、神经鞘瘤、纤维腺瘤、多形性腺瘤
    • 葡萄胎、良性/成熟畸胎瘤
  • 恶性肿瘤：
    • 其他母细胞瘤：视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤
    • 黑色素瘤、尤文氏瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病
    • 绒毛膜上皮细胞癌、未成熟畸胎瘤、卵黄囊瘤（内胚窦瘤）、无性细胞瘤、精原细胞瘤
  • 非肿瘤疾病（假性肿瘤）：动脉瘤、炎性假瘤、错构瘤、迷离瘤、结核瘤（结核球）、粥瘤、室壁瘤、创伤性神经瘤

• 胚胎抗原（没有绝对特异性，需结合影像学检查才能做出诊断）：
  • 甲胎蛋白（AFP）：肝癌
  • 癌胚抗原（CEA）：结肠癌
• 分化抗原：在肿瘤细胞和普通细胞表达无明显差异
  • 角蛋白 ← 上皮组织 ← 癌
  • 波形蛋白 ← 间叶组织 ← 肉瘤
  • 前列腺特异抗原（PSA）
• 肿瘤相关抗原：高表达于肿瘤细胞而低表达于普通细胞

肿瘤的生长和扩散

肿瘤的生长

• 肿瘤的生长方式
  1. 膨胀性生长：良性肿瘤多呈膨胀性生长；
  2. 外生性生长：良性肿瘤和恶性肿瘤都可呈外生性生长；
  3. 浸润性生长：恶性肿瘤多呈浸润性生长并破坏周围组织（包括组织间隙、淋巴管或血管），这种现象叫作浸润。
• 肿瘤血管生成：肿瘤有诱导血管生成的能力
  1. 肿瘤细胞本身及炎细胞（主要是巨噬细胞，所以炎症也能诱导血管生成）能产生血管生成因子，如血管内皮细胞生长因字（VEGF），诱导新生血管的生成。
  2. 肿瘤细胞本身可形成类似血管、具有基底膜的小管状结构，可与血管交通，作为不依赖于血管生成的肿瘤微循环或微环境成分，称为“血管生成拟态”。
• 肿瘤的演进和异质性：
  • 肿瘤的演进：恶性肿瘤生长过程中，其侵袭性增加的现象称为肿瘤的演进，可表现为生长速度加快、浸润周围组织和发生远处转移。
  • 演进的实质：异质性的形成：单克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中，形成的生长速度、侵袭能力、对生长信号的反应、对抗癌药物的敏感性等方面都有差异的“亚克隆”过程。

肿瘤的扩散

扩散是恶性肿瘤最重要的生物学特点。

1. 局部浸润和直接蔓延：随着恶性肿瘤不断长大，肿瘤细胞常常沿着组织间隙或神经束衣连续地浸润生长，破坏邻近器官或组织的现象
2. 转移：
   • 转移与恶性肿瘤的关系：
     • 发生转移是恶性肿瘤的特点，是判断肿瘤良恶性最重要的病理特点。
     • 但并非所有恶性肿瘤都会发生转移：皮肤的基底细胞癌，多在局部造成破坏但很少发生转移
   • 转移途径：
     1. 淋巴道转移：
        • 肿瘤细胞先聚集于边缘窦，以后累及整个淋巴结
        • 上皮源性恶性肿瘤（癌）最常见的转移方式是淋巴道转移
        • 锁骨上淋巴结转移：
          • 胃癌和食管癌好发左锁骨上淋巴结转移
          • 肺癌好发右锁骨上淋巴结转移
     2. 血道转移：瘤细胞侵入血管后，可随血流到达远处的器官，继续生长，形成转移瘤
        • 静脉壁较薄，同时管内压力较低，故瘤细胞多经静脉入血，最常受累的脏器是肺和肝
        • 通过椎旁静脉系统可转移到骨：乳癌 → 锥体，甲状腺癌 → 颅骨，前列腺癌 → 脊椎骨、股骨近端、骨盆
     3. 种植性转移：发生于胸腹腔等体腔内器官的恶性肿瘤，侵及器官表面时，瘤细胞可以脱落，像播种一样种植在体腔其他器官的表面，形成多个转移性肿瘤。
        • Krukenberg 瘤：多由胃肠道黏液癌（特别是胃的印戒细胞癌）转移而来（也可是卵巢原发性肿瘤或通过淋巴道转移和血行转移）

肿瘤的分级和分期

分级

病理学上，根据恶性肿瘤的分化程度、异型性、核分裂象的数目等（恶性生长潜能）对恶性肿瘤进行分级。

1. Ⅰ 级：高分化，分化良好，恶性程度低
2. Ⅱ 级：中分化，中度恶性
3. Ⅲ 级：低分化，恶性程度高

分期

分期指恶性肿瘤的生长范围和播散程度，原发肿瘤的大小，浸润深度，浸润范围，邻近器官受累情况，局部和远处淋巴结转移情况，远处转移（肿瘤实际恶性生长情况）等。分期决定肿瘤预后。

1. T 指肿瘤原发灶的情况
   • Tis代表原位癌
   • 随着肿瘤体积的增加和邻近组织受累范围的增加，依次用 T1–T4 来表示
2. N 指区域淋巴结受累情况
   • 淋巴结未受累时，用 N0 表示
   • 随着淋巴结受累程度和范围的增加，依次用 N1–N3 表示
3. M 指远处转移（通常是血道转移）
   • 没有远处转移者用 M0 表示
   • 有远处转移者用 M1 表示

肿瘤对机体的影响

• 良性肿瘤：分化较成熟，生长缓慢，在局部生长，不浸润，不转移，故一般对机体的影响相对较小，主要表现为局部压迫和阻塞症状（影响大小主要取决于生长部位）。
• 恶性肿瘤：分化不成熟，生长迅速，浸润并破坏器官的结构和功能，还可发生转移，对机体的影响严重，治疗效果尚不理想，患者的死亡率高，生存率低。
  • 恶病质：晚期恶性肿瘤患者，往往发生癌症性恶病质，表现为机体严重消瘦、贫血、厌食和全身衰弱。
  • 异位内分泌综合征：一些非内分泌腺肿瘤，也可以产生和分泌激素或激素类物质，如促肾上腺皮质激素（ACTH）、降钙素、生长激素（GH）、甲状旁腺素（PTH）等，引起内分泌症状，称为异位内分泌综合征。
    • 此类肿瘤多为恶性肿瘤，以癌居多，如肺癌、胃癌、肝癌等
    • 异位激素的产生，可能与肿瘤细胞的基因表达异常有关
    • 异位内分泌综合征属于副肿瘤综合征
  • 副肿瘤综合征：：是指不能用肿瘤的直接蔓延或远处转移加以解释的一些病变和临床表现。
    • 是由肿瘤的产物（如异位激素）或异常免疫反应（如交叉免疫）等原因间接引起。
    • 内分泌腺的肿瘤（如垂体腺瘤）产生原内分泌腺固有的激素（如生长激素）导致的病变或临床表现，不属于副肿瘤综合征。

良性肿瘤与恶性肿瘤的区別

常见肿瘤

上皮组织肿瘤癌

• 上皮组织良性肿瘤：
  1. 乳头状瘤：
     • 发生部位：见于鳞状上皮、尿路上皮等被覆的部位
     • 肉眼：呈外生性向体表或腔面生长，形成指状或乳头状突起，也可呈菜花状或绒毛状；肿瘤的根部可有蒂与正常组织相连
     • 镜下：乳头的轴心由血管和结缔组织等间质成分构成，表面覆盖上皮
• 上皮组织恶性肿瘤：
  1. 鳞状细胞癌
     • 发生部位：
       • 任何上皮组织：常发生在皮肤、口腔、唇、食管、喉、子宫颈、阴道及阴茎等处
       • 可以发生鳞状上皮化生的组织：支气管、膀胱等
     • 病理特点
       • 镜下：
         • 分化好的鳞状细胞癌：
           • 癌巢中央可出现层状角化物，称为角化珠（最典型）或癌珠
           • 细胞间可见细胞间桥
  2. 基底细胞癌
     • 发生部位：多见于老年人头面部
     • 生长缓慢，表面常形成溃疡，浸润破坏深层组织
     • 很少发生转移，对放射治疗敏感
  3. 腺瘤：
     • 黏液癌(胶样癌)
       • 黏液排出
       • 黏液潴留在细胞内：印戒细胞癌，可发生各种扩散和转移

间叶组织肿瘤肉瘤

• 间叶组织良性肿瘤：
  • 脂肪瘤：
    • 主要发生于成人，是最常见的良性软组织肿瘤
    • 好发于背、肩、颈及四肢近端皮下组织（较浅，易触及）
  • 血管瘤：良性肿瘤，不发生转移，但是无被膜、界限不清，浸润性生长
  • 淋巴管瘤
• 间叶组织恶性肿瘤：
  • 脂肪肉瘤：
    • 多见于成人，极少见于青少年
    • 常发生于软组织深部、腹膜后等部位（较深，不易触及），较少从皮下脂肪层发生，与脂肪瘤的分布相反

癌与肉瘤的鉴别

癌前疾病癌前病变

癌前疾病 | 癌前病变

某些疾病（或病变）虽然本身不是恶性肿瘤，但具有发展为恶性肿瘤的潜能，患者发生相应恶性肿瘤的风险增加。

1. “腺瘤”：
   • 大肠腺瘤：家族性腺瘤性息肉病几乎均会发生癌变
   • 神经纤维腺瘤
   • 腺瘤样息肉
2. “息肉病”（与“息肉”相比，强调多发的疾病状态）（外科学认为“息肉”都是癌前病变）：
   • 幼年性息肉病
3. 乳腺导管上皮非典型増生
4. 慢性胃炎与肠上皮化生：慢性幽门螺杆菌性胃炎与胃的黏膜相关淋巴组织（MALT）发生的 B 细胞淋巴瘤及胃腺癌有关
5. 溃疡性结肠炎
6. 皮肤慢性溃疡
7. 黏膜白斑：常发生在口腔、外阴等处

异型增生和原位癌

所有异型增生都是癌前病变。

• 常发生在口腔、外阴等处
• 非典型增生：上皮细胞异型增生，但未累及上皮全层
• 异型增生上皮具有细胞和结构异型性，但其并非总是进展为癌
• 当致病因素去除时，某些未累及上皮全层的异型增生可能会逆转消退

• 原位癌：指异型增生的细胞在形态和生物学特性上与癌细胞相同，常累及上皮的全层，但没有突破基底膜向下浸润，有时也称上皮内癌。
• 导管原位癌或导管内癌：乳腺导管上皮发生癌变而未侵破基底膜向间质浸润者

上皮内瘤变指上皮被不同程度异型性的细胞所取代，用于描述上皮的异型增生、原位癌。

• 两级分类法：
  • 低级别上皮内瘤变（轻度异型增生和中度异型增生）
  • 高级别上皮内瘤变（重度异型增生和原位癌）
• 宫颈上皮内瘤变（CIN）：
  • 子宫颈低级别鳞状上皮内病变（LSIL）（轻度异型增生）
  • 高级别鳞状上皮内病变（HSIL）（中度、重度异型增生和原位癌）

上皮异型增生和原位癌

环境致瘤因素

1. 化学物质
   • 间接化学致癌物
     • 多环芳烃：与肺癌、胃癌发病率升高有关
       • 致癌性特别强的有 3，4-苯并芘等
       • 3，4-苯并芘是煤焦油的主要致癌成分，可由有机物的燃烧产生，存在于工厂排出的煤烟和烟草点燃后的烟雾中
       • 肺癌的发生率日益增加，与吸烟和大气污染有密切关系
       • 烟熏和烧烤的鱼、肉等食品中也含有多环芳烃，这可能和某些地区胃癌的发病率较高有一定关系
     • 致癌的芳香胺类：
       • 乙萘胺、联苯胺：与印染厂工人和橡胶工人的膀胱癌发生率较高有关
       • 氨基偶氮染料，如奶油黄、猩红，可引起肝细胞癌
     • 亚硝胺类物质：可能引起人胃肠道癌、肝癌
       • 在胃内，亚硝酸盐在细菌作用下合成亚硝胺
     • 真菌毒素：
       • 黄曲霉素：可诱发肝细胞癌
         • 黄曲霉菌广泛存在于霉变食品中，霉变的花生、玉米及谷类含量最多
         • 黄曲霉毒素 B1 致癌性最强
2. 物理致癌因素
   • 紫外线
     • 可引起皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤
     • 可使 DNA 中相邻的两个嘧啶形成嘧啶二聚体，造成 DNA 分子复制错误
3. 生物致癌因素
   • 主要是病毒，导致肿瘤形成的病毒称为肿瘤病毒：
     • DNA 肿瘤病毒
       1. 人乳头瘤病毒（HPV）：HPV-16、18 与子宫颈等部位的癌有关
          • HPV 的 E6 和 E7 蛋白能分别与 P53 “6P”（老贺笑）和 RB 蛋白结合，抑制它们的功能，导致肿瘤发生
       2. Epstein-Barr 病毒（EBV）：与 Burkitt 淋巴瘤和鼻咽癌等肿瘤有关
       3. 乙型肝炎病毒（HBV）
     • RNA 肿瘤病毒：
       • HTLV-1：人类 T 细胞白血病病毒
   • 细菌：
     • 幽门螺杆菌：与胃癌和胃的黏膜相关淋巴组织（MALT）发生的 MALT 淋巴瘤密切相关

肿瘤与遗传

• 常染色体显性遗传（两家一神）：
  • 家族性视网膜母细胞瘤
  • 癌前疾病：家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病
• 常染色体隐性遗传（FBL 找猫）：Fanconi综合征、Bloom 综合征（先天性毛细血管扩张性红斑及生长发育障碍）、Li-Fraumeni 综合征、着色性干皮病（XP）、毛细血管扩张性共济失调征

肿瘤发生的分子基础

原癌基因转变为细胞癌基因的过程，称为原癌基因的激活。

1. 点突变：
   • 突变的 Ras 蛋白不能将 GTP 水解为 GDP，因此一直处于活性状态。这种突变的 Ras 蛋白不受上游信号控制，持续促进细胞增殖
2. 基因扩増：特定基因过度复制，其拷贝数增加，导致特定的基因产物过量表达
   • 神经母细胞瘤中发生的 N-myc 基因扩增
   • 乳腺癌中 HER2 基因扩增
3. 染色体重排：
   • 染色体转位
     • 原癌基因可因染色体转位被置于很强的启动子控制之下，转录增加，过度表达
       • c-myc 在 Burkitt 淋巴瘤中的激活：8 号染色体上的 c-myc 转位到 14 号染色体上编码免疫球蛋白重链的位点，导致 c-myc 基因过度表达
     • 由于转位产生具有致癌能力的融合基因或嵌合基因，编码融合蛋白，导致细胞恶性转化
       • 慢性粒细胞白血病中经典的“费城染色体”：9 号染色体上的原癌基因 abl 转位至 22 号染色体的 bcr 位点，形成一个功能异常的 Bcr/Abl 融合蛋白，导致细胞转化

重要的肿瘤抑制基因和相关的人类肿瘤见 9 版病理学 P123 表 6-9

1. RB 基因：
   • 视网膜母细胞瘤
   • RB 基因为人们认识到的第一个肿瘤抑制基因
2. p53 基因：
   • 可以使细胞停留在 G1 期，阻止 DNA 合成，同时 p53 诱导 DNA 修复基因转录，促进 DNA 损伤修复
   • 如果 G1 停滞不能实现，则 P53 诱导细胞老化或凋亡，防止损伤的 DNA 传递给子代细胞
   • 人类肿瘤 50% 以上有 P53 基因的突变，如 Li-Fraumeni 综合征
3. APC 基因：
   • 抑制信号转导

1. 癌细胞彼此分离（先想办法进单人间）：癌细胞表面黏附分子（类似整合素）减少，使细胞彼此分离
2. 癌细胞与基底膜的黏着增加（摸墙）：癌细胞表达更多的层粘连蛋白（LN）受体，并分布于癌细胞的整个表面，使癌细胞与基底膜的黏着增加
3. 细胞外基质的降解（挖洞）：癌细胞分泌或诱导间质细胞产生蛋白酶，溶解细胞外基质成分，使基底膜局部形成缺损，有助于癌细胞通过
4. 癌细胞迁移（F R E E D O M～）：癌细胞借阿米巴样运动通过基底膜缺损处移出