红细胞生理

• 红细胞是血液中数量最多的血细胞，男性（4.0–5.5）×10¹²/L，女性（3.5–5.0）×10¹²/L。
• 红细胞内的蛋白质主要是血红蛋白，因此使血液呈红色
  • 成年男性血红蛋白浓度为 120–160g/L
  • 成年女性为 110-150g/L
  • 儿童低于成年人(但新生儿髙于成年人)
  • 高原居民高于平原居民
  • 妊娠后期因血浆量增多而致红细胞数量和血红蛋白浓度相对减少
  • 人体外周血红细胞数量、血红蛋白浓度低于正常称之为贫血
• 红细胞的形态特征
  • 正常成熟红细胞无核，呈双凹圆碟形
  • 红细胞保持正常双凹圆碟形需消耗能量
  • 成熟红细胞只剩下糖酵解和磷酸戊糖途径两种代谢途径，糖酵解是其获得能量的唯一途径（无线粒体）
  • 通过糖酵解产生的 ATP 维持细胞膜上钠泵的活动，以保持红细胞内外 Na+、K+的正常分布、细胞容积和双凹圆碟状的形态

红细胞的生理特征

1. 可塑变形性：正常红细胞在外力作用下具有变形的能力。取决于红细胞的几何形状、红细胞内的黏度和红细胞膜的弹性，其中红细胞正常的双凹圆碟形的几何形状最为重要。
   • 意义
     • 正常的双凹圆碟形使红细胞具有较大的表面积与体积之比,这使得红细胞在受到外力时易于发生变形
     • 可塑变形性是红细胞生存所需的最重要的特性
   • 变形能力减弱
     • 遗传性球形红细胞增多症的患者,由于红细胞呈球形,其表面积与体积之比降低,变形能力减弱（发生血管外溶血）
     • 当红细胞内的黏度增大或红细胞膜的弹性降低时,也会使红细胞的变形能力降低
     • 血红蛋白发生变性或细胞内血红蛋白浓度过高时,可因红细胞内黏度增高而降低红细胞的变形性
2. 悬浮稳定性：将盛有抗凝血的血沉管垂直静置，尽管红细胞的比重大于血浆，但正常时红细胞下沉缓慢，表明红细胞能相对稳定地悬浮于血浆中，红细胞的这一特性称为悬浮稳定性。
   • 评价指标：通常以红细胞在第一小时末下沉的距离来表示红细胞的沉降速度，称为红细胞沉降率（ESR，血沉）。沉降率愈快，表示红细胞的悬浮稳定性愈小。
   • 影响因素：
     • 红细胞因素
       • 红细胞能相对稳定地悬浮于血浆中，是由于红细胞与血浆之间的摩擦力阻碍了红细胞的下沉。
       • 双凹圆碟形的红细胞具有较大的表面积与体积之比，所产生的摩擦力较大，故红细胞下沉缓慢。
     • 血浆因素：通过促进或抑制红细胞叠连来影响红细胞悬浮稳定性。
       • 若红细胞彼此以凹面相贴，称为红细胞叠连。
       • 正常红细胞表面的 N-乙酰神经氨酸带有负电荷而互相排斥不发生叠连，带正电荷的纤维蛋白原和球蛋白可中和红细胞表面的负电荷而促进红细胞叠连，使红细胞沉降率加快。在某些疾病时（如活动性肺结核、风湿热、多发性骨髓瘤等），由于免疫球蛋白合成增加以及炎症因子促进肝脏纤维蛋白原的合成，可引起红细胞沉降率加快。
       • 决定红细胞叠连快慢的因素不在于红细胞本身，而在于血浆成分的变化：
         • 促进叠连和沉降：纤维蛋白原、球蛋白和胆固醇（荡秋千）。
         • 抑制叠连和沉降：白蛋白、卵磷脂
3. 渗透脆性：红细胞在低渗盐溶液中发生膨胀破裂的特性（血浆渗透压不会改变红细胞渗透脆性）。
   • 补充：
     • 红细胞在等渗的 0.9% NaCl 溶液（用于哺乳类时是 0.85–0.90％¹）中可保持其正常形态和大小。
     • 红细胞对低渗盐溶液具有一定的抵抗力，且同一个体的红细胞对低渗盐溶液的抵抗力并不相同。
   • 举例：
     • 脆性高
       • 衰老的红细胞
       • 遗传性球形红细胞增多症患者的红细胞：失去正常的双凹圆盘状，表面积/体积比减小，渗透脆性实验是常用的诊断方法
       • 高胆固醇血症患者的红细胞：磷脂/胆固醇比下降
     • 脆性低
       • 初成熟的红细胞

红细胞生成的调节

由于网织红细胞持续时间较短，外周血中网织红细胞的数量只占红细胞总数的 0.5%–1.5%。当骨髓造血功能增强时，大量网织红细胞释放入血。外周血网织红细胞检测可反映骨髓造血功能（指红细胞系造血功能而非骨髓整体造血功能）以及某些贫血患者治疗效果。

• 合成血红蛋白的重要原料：
  • 蛋白质：由于红细胞可优先利用体内的氨基酸来合成血红蛋白，故单纯因缺乏蛋白质而发生贫血者较为罕见。
  • 铁：成人每天需要 20–30 mg 的铁用于红细胞生成，但每天仅需从食物中吸收 1 mg 以补充排泄的铁，其余 95% 来自于体内铁的再利用。
• 合成 DNA 所需的重要辅酶，是红细胞成熟所必需的物质：
  • 叶酸在体内须在维生素 B₁₂（参与甲硫氨酸循环中的四氢叶酸转甲基步骤）的参与下转变为四氢叶酸参与一碳单位运输，才能参与 DNA 的合成。
  • 当胃大部分切除或胃的壁细胞损伤时，机体缺乏内因子，或体内产生抗内因子抗体，或回肠末端被切除后，均可导致维生素 B₁₂ 吸收障碍。
  • 缺乏叶酸或维生素 B12 时，DNA 的合成障碍引起细胞核发育异常，幼红细胞分裂减慢，核浆发育不平衡，红细胞体积增大，导致巨幼细胞性贫血。
  • 储量特点
    • 当维生素 B12 吸收发生障碍时，常在 3–5 年后才出现贫血（大约是 1000 倍日常所需）
    • 当叶酸摄入不足或吸收障碍时，3–4 月后（更易引起巨幼贫）可发生巨幼细胞性贫血（大约是 100 倍日常所需）

• 细胞因子：早期红系祖细胞缺乏 EPO 受体，主要接受干细胞因子（SCF）、白细胞介素-3（IL-3）和粒-巨噬细胞集落刺激因子的刺激增殖和发育为晚期红系祖细胞（CFU-E）。
• 促红细胞生成素（EPO）：
  • 靶细胞：主要是晚期红系祖细胞（CFU-E）
  • 生理功能特点：
    • EPO 是机体红细胞生成的主要调节物。
    • 组织缺氧是促进 EPO 分泌的生理性刺激因素。任何引起肾氧气供应不足的因素，如贫血、缺氧或肾血流量减少，均可促进 EPO 的合成与分泌。
    • 血浆 EPO 的水平与血液血红蛋白的浓度呈负相关：贫血时体内 EPO 增高可促进红细胞生成；而红细胞增高时，EPO 分泌则减少，这一负反馈调节使血中红细胞的数量能保持相对稳定。
  • 作用机制
    1. 抑制凋亡：EPO 作为存活因子抑制 CFU-E 的凋亡。
    2. 激活基因表达：激活血红蛋白等红系特异基因的表达。
    3. 促进网织红细胞的成熟与释放。
  • 产生部位
    • 肾是产生 EPO 的主要部位（有 5%–10% 的 EPO 是由肾外组织产生的），肾皮质肾小管周围的间质细胞（如成纤维细胞、内皮细胞）可产生 EPO。
    • 缺 O₂ 可迅速引起 EPO 基因表达增加，从而使 EPO 的合成和分泌增多。
    • 肾内没有 EPO 的储存。
• 性激素：
  • 雄激素：主要通过刺激 EPO 的产生而促进红细胞生成，也可直接刺激骨髓，促进红细胞生成，还可促进血红蛋白的合成。
  • 雌激素：可降低红系祖细胞对 EPO 的反应，抑制红细胞的生成。
• 机体需氧量提高：甲状腺激素、肾上腺皮质激素和生长激素等可改变组织对氧的要求（相对缺氧）而间接促进红细胞生成。

转化生长因子 β（TGF-β）、干扰素 γ、肿瘤坏死因子（TNF）等可抑制早期红系祖细胞的增殖，对红细胞的生成起负性调节作用，这可能与慢性炎症状态时贫血的发生有关。

红细胞的破坏

• 血管外破坏（90%）：由于衰老红细胞的变形能力减退，脆性增高，难以通过微小的孔隙，因此容易滞留于脾和骨髓中而被巨噬细胞所吞噬，称为血管外破坏。脾功能亢进时可因红细胞破坏过多而引起贫血。
• 血管内破坏：还有 10% 的衰老红细胞在血管中受机械冲击而破损，称为血管内破坏。

红细胞破坏过多会引起：

• 血红蛋白尿：当血管内的红细胞大量破坏，血浆中血红蛋白浓度过高而超出触珠蛋白的结合能力时，未能与触珠蛋白结合的血红蛋白将经肾排出，出现血红蛋白尿。
• 溶血性贫血：红细胞破坏过多可引起溶血性贫血。

白细胞生理

正常成年人血液中白细胞数为（4.0–10.0）×10⁹/L，男女无明显差异，可分为五类：中性粒细胞（50%–70%），淋巴细胞（20%–40%），单核细胞（3%–8%），嗜酸性粒细胞（0.5%–5%），嗜碱性粒细胞（0%–1%）。

可因年龄和机体处于不同功能状态而有变化：

• 新生儿白细胞数较高，一般在 15x10^9/L 左右，婴儿期维持在 10x10^9/L 左右。新生儿血液中的白细胞主要为中性粒细胞，之后淋巴细胞逐渐增多，可占 70%，3–4 岁后淋巴细胞逐渐减少，至青春期时与成年人基本相同
• 有昼夜波动，下午白细胞数稍高于早晨
• 进食、疼痛、情绪激动和剧烈运动等可使白细胞数显著增多
• 女性在妊娠末期白细胞数波动于（12–17）x10^9/L 之间，分娩时可髙达 34x10^9/L

白细胞的生理特性和功能

白细胞所具有的变形、游走、趋化、吞噬和分泌等特性，是执行防御功能的生理基础。

除淋巴细胞外，所有的白细胞都能伸出伪足做变形运动，凭借这种运动，白细胞得以穿过毛细血管壁，这一过程称为白细胞渗出。

1. 中性粒细胞
   • 是血液中主要的吞噬细胞，其游走能力和吞噬活性均较强
   • 中性粒细胞的分布：
     • 血管中的中性粒细胞：
       • 约有一半随血液循环称为循环池，白细胞计数反应的是这部分中性粒细胞的数量。
       • 另一半滚动在小血管内皮细胞上，称为边缘池，肾上腺素可促进中性粒细胞自边缘池进入循环池，5–10 分钟内可使外周血中的中性粒细胞增高 50%。
       • 中性粒细胞在血管内停留的时间平均只有 6–8 小时，一旦进入组织就不再返回血液。
     • 在骨髓中还储存有 2.5×10¹² 个成熟的中性粒细胞，为外周血中性粒细胞总数的 15–20 倍。
2. 单核细胞
   • 从骨髓进入血液的单核细胞是尚未成熟的细胞,在血液中停留10-20小时后,迁移至组织中,继续发育成巨噬细胞
   • 还可以发育成树突状细胞,是功能最强的抗原提呈细胞
3. 嗜酸性粒细胞
   • 抑制嗜碱性粒细胞和肥大细胞在I型超敏反应中的作用
   • 参与对蠕虫的免疫反应
4. 嗜碱性粒细胞
   • 是参与变态反应的重要效应细胞
   • 可以吸引嗜酸性粒细胞趋化，限制嗜碱性粒细胞在过敏反应中的作用
   • 在免疫应答反应过程中起核心作用
   • 嗜碱性粒细胞被活化时可释放的物质：
     1. 肝素：具有抗凝血作用，有利于保持血管的通畅，使吞噬细胞能够到达抗原入侵部位而将其破坏。
     2. 组胺和过敏性慢反应物质：可使毛细血管壁通透性增加，引起局部充血水肿，并可使支气管平滑肌收缩，从而引起荨麻疹、哮喘等Ⅰ型超敏反应症状。因此嗜碱性粒细胞是参与变态反应的重要效应细胞。
     3. 嗜酸性粒细胞趋化因子 A：可吸引嗜酸性粒细胞，使之聚集于局部，以限制嗜碱性粒细胞在过敏反应中的作用。
5. 淋巴细胞
   • NK 细胞是机体固有免疫的重要执行者，能够直接杀伤被病毒感染的自身细胞或者肿瘤细胞
   • T 细胞主要与细胞免疫有关
   • B 细胞主要与体液免疫有关

白细胞的生成和调节

• 正性调节：各种集落刺激因子（CSF），主要由炎症组织内活化的巨噬细胞所产生，炎症组织内的其他细胞（内皮细胞、成纤维细胞）也可产生。
  • 粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）刺激中性粒细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞的生成。
  • 粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）分别促进粒细胞和单核细胞的生成。
• 负性调节：如乳铁蛋白和转化生长因子 β 等，它们可直接抑制白细胞的生成，或是限制上述的集落刺激因子的释放或作用。

血小板生理

血小板呈双面微凸的圆盘状。正常成年人血液中的血小板数量为（100–300）×10⁹/L。

血小板的功能

1. 维持血管壁的完整性
2. 受损血管的修复：血管内皮生长因子、血小板源生长因子
3. 参与生理性止血

血小板的生理特性

黏附

血小板与非血小板表面的黏着。

• 血小板不能黏附于正常内皮细胞的表面。当血管内皮细胞受损时，血小板即可黏附于内皮下组织。
• 血小板的黏附需要血小板膜上 GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ 复合物、内皮下成分（主要是胶原纤维）、血浆 vWF（血小板黏附于胶原纤维的桥梁）的参与。
• 在 GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ 复合物（巨大血小板综合征）、vWF 缺乏（von Willebrand 病/血管性血友病）和胶原纤维变性等情况下，血小板的黏附功能受损，因而可能存在出血倾向。

释放分泌

血小板受刺激后将储存在致密体、α-颗粒或溶酶体内的物质排出。

• 释放的物质：
  • 致密体（小分子物质）：ADP（促血小板聚集）、ATP、5-羟色胺（5-HT）（引起局部血管收缩）、Ca²⁺
  • α-颗粒（大分子物质）：β-血小板球蛋白、血小板因子4（PF₄）、vWF、纤维蛋白原（凝血因子Ⅰ）、凝血因子Ⅴ(FⅤ)、凝血酶敏感蛋白、PDGF（血小板源性生长因子）
• 临床上也可通过测定血浆 β-血小板球蛋白和 PF₄ 的含量来了解体内血小板的活化情况。
• 临时合成并即时释放的物质，如血栓烷 A₂（TXA₂）（促进血小板不可逆聚集、引起局部血管收缩）。

聚集

血小板与血小板之间的相互黏着。

根据实际情况决定是“看看就走”,还是聚集起来解决问题

• 需要纤维蛋白原（血小板聚集的桥梁）、Ca²⁺ 和血小板膜上 GPⅡb/Ⅲa（一群 Ⅱb，聚集在一起）的参与。
• 血小板的聚集通常出现两个时相
  1. 第一聚集时相发生迅速，也能迅速解聚，为可逆性聚集；
  2. 第二聚集时相发生缓慢，但不能解聚，为不可逆性聚集。
• 影响血小板聚集的物质：
  • 致聚剂：
    • 生理性（内源性）致聚剂：ADP、肾上腺素、5-HT、组胺、胶原、凝血酶、TXA₂ 等
      1. ADP：根据实际情况决定是“看看就走”，还是聚集起来解决问题
         • 低浓度 ADP 引起的血小板聚集只出现第一聚集时相，并很快解聚
         • 中等浓度 ADP 引起的聚集，在第一时相结束和解聚后不久，又出现不可逆的第二聚集时相，第二聚集时相的出现是由于血小板释放内源性 ADP 所致
         • 高浓度 ADP 引起的聚集，由于第一聚集时相和第二聚集时相相继发生，只出现单一的不可逆性聚集
      2. 凝血酶：与 ADP 相似，也呈剂量依赖方式引起单相或双相血小板聚集
      3. 胶原：只引起血小板单相的不可逆聚集，聚集反应与释放反应同时发生，故胶原所诱发的血小板单相聚集与内源性 ADP 的释放和 TXA2 的生成有关
      4. TXA₂：具有强烈的聚集血小板和缩血管作用。
         • 血小板聚集需要 Ca²⁺，而 TXA₂ 可降低血小板内 cAMP 的浓度，抑制内质网摄取 Ca²⁺ 从而升高 Ca²⁺ 的浓度，对血小板的聚集有正反馈促进作用。
         • TXA₂ 的合成：
           • 血小板内无 TXA₂ 的储存，当血小板受刺激激活后，血小板中的磷脂酶 A₂（PLA₂）也被激活，催化膜磷脂裂解产生花生四烯酸，后者在 COX（环加氧酶）的作用下生成 PGG₂ 和 PGH₂，最后进一步在血栓烷合成酶的催化下生成 TXA₂。
           • 阿司匹林可抑制环加氧酶而减少 TXA₂ 的生成，具有抗血小板聚集的作用。
    • 病理性（外源性）致聚剂：细菌、病毒、免疫复合物、药物等
  • 血管内皮细胞：
    • 血管内皮细胞合成的 PGI₂ 与 TXA₂ 的作用相反，可提高血小板内 cAMP 的含量，具有较强的抑制血小板聚集和舒张血管的作用。
    • 血管内皮细胞还可释放一氧化氮（NO），作用与 PGI₂ 相似，通过提高血小板内 cGMP 的含量（cAMP、cGMP 均抑制血小板聚集）抑制血小板聚集。

收缩

血小板收缩的物质基础：

• 在血小板中存在着类似肌细胞的收缩蛋白系统，包括肌动蛋白、肌球蛋白、微管和各种相关蛋白。
• 血小板的伪足通过膜上活化的 GPⅡb/Ⅲa 结合于纤维蛋白索上。

当血凝块中的血小板发生收缩时，可使血块回缩。生理性止血中，血凝块中血小板的收缩，可引起血块回缩，挤出其中的血清，使得血凝块变得更为坚实，牢固封住血管的破口。

吸附

血小板表面可吸附血浆中多种凝血因子（如凝血因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅺ、ⅩⅢ等）。血管内皮破损后，血小板黏附-聚集于破损局部，使得局部凝血因子浓度升高，有利于血液凝固和生理性止血。

血小板生成的调节

• 血小板生成素（TPO）是体内血小板生成调节最重要的生理性调节因子，主要由肝细胞生成，肾也可产生少量。
• 血小板进入血液后，寿命只有 7–14 天，且只在最初 2 天具有生理功能。