甲状腺内分泌

甲状腺：
- 甲状腺是人体最大的内分泌腺，正常成年人的甲状腺重 15–30g，血液供应十分丰富
- 甲状腺激素由滤泡上皮细胞合成,并以胶质形式储存于滤泡腔中
- 甲状腺是唯一能将生成的激素大量储存于细胞外的内分泌腺
- 在甲状腺滤泡之间和滤泡上皮细胞之间,还存在滤泡旁细胞(又称C细胞),能够分泌降钙素,主要参与机体钙、磷代谢和稳态的调节
甲状腺激素：
- 四碘甲腺原氨酸（T4，甲状腺素）：分泌量最大，约分泌总量的 90%
- 三碘甲腺原氨酸（T3）：约占分泌总量的9%，生物活性最强
- 逆三碘甲腺原氨酸（rT3）：约占分泌总量的 1%，不具有 TH 生物活性

甲状腺激素的合成、分泌与代谢

甲状腺激素的合成

甲状腺激素合成的条件

原料：碘和甲状腺球蛋白（TG）是 TH 合成的必需原料。
- 碘：
  - 人体合成 TH 所需的碘 80%–90% 来自食物中的碘化物，主要是碘化钠和碘化钾，其余来自饮水和空气
  - 合成 TH 所需的碘，除了由体外摄取外，甲状腺内从含碘化合物脱下的碘也可以被循环再利用
  - 碘缺乏和碘超量均可导致甲状腺疾病
    - 胎儿期及出生后 0–2 岁碘缺乏会导致胎儿发育不良、流产、早产、死胎畸形等，严重可造成出生后体格发育落后、智力低下（克汀病）
    - 成年人长期碘缺乏会引起单纯性甲状腺肿、甲状腺结节等
    - 碘超量也可引起甲状腺炎、Graves病等甲状腺疾病
- 甲状腺球蛋白（TG）：
  - TG 首先在滤泡上皮细胞粗面内质网合成，然后在高尔基体包装储存于囊泡中，再以出胞的方式释放到滤泡腔成为胶质的基本成分
  - TG 本身并无 TH 的活性，但 TH 的合成是在 TG 分子上进行的，因此 TG 是 T4 和 T3 的前体
酶：甲状腺过氧化物酶（TPO）是 TH 合成的关键酶。
- 在滤泡腔面的微绒毛处分布最为丰富
- TPO 的生成和活性受 TSH 的调控
- 抗甲状腺的硫脲类药物（硫氧嘧啶）可以抑制TPO活性,因而能抑制TH的合成
细胞：甲状腺滤泡上皮细胞是合成和分泌 TH 的功能单位，并受腺垂体促甲状腺激素（TSH）的洞控。

甲状腺激素合成的过程

聚碘（碘捕获）（唯一不需要 TPO 的过程）：
- 原理：
  - 基底膜：通过钠-碘同向转运体（NIS）介导的继发性主动转运
  - 顶端膜：在细胞顶端膜的碘转运蛋白帮助下转运入滤泡腔中滤泡上皮细胞通过主动转运逆电-化学梯度摄取碘。
- 影响因素
  - 钠泵抑制剂，如哇巴因能抑制 NIS 活动，使甲状腺聚碘功能出现障碍
  - 高氯酸根离子（ClO₄^-）、硫氰酸根离子（SCN^-）、硝酸根离子（NO₃^-）等可以与 I^- 竞争 NIS，因此也能抑制聚碘
  - 顶端膜的碘转运蛋白，如 Pendrin 蛋白基因发生突变，影响碘转运可致 TH 合成障碍
- 临床意义：用放射碘示踪法检查甲状腺的聚碘能力及其功能状态，甲状腺功能亢进时，摄取碘的能力增强，功能减退时则相反
碘的活化：
- 部位：滤泡上皮细胞顶端膜微绒毛与滤泡腔的交界处，富含甲状腺过氧化物酶（TPO）
- 过程：在 H₂O₂ 存在的条件下，细胞内聚集的无机碘 I^- 在 TPO 的作用下，被活化为有机碘 I⁰。
- 影响因素：TPO 生成障碍，影响碘的活化，TH 的合成发生障碍，可引起甲状腺肿或甲状腺功能减退
酪氨酸的碘化： TG 分子上酪氨酸残基苯环上的氢在 TPO 催化下被活化碘取代。
- 如果只取代苯环 3 位上的 H⁺，则生成一碘酪氨酸（MIT）
- 如果取代苯环 3，5 位上的 H⁺，则生成二碘酪氨酸（DIT）
缩合（耦联）：在 TPO 催化下，同一 TG 分子内的 MIT 和 DIT 分别双双耦联成 T₄ 和（或）T₃。两个 DIT 缩合生成 T₄，而 MIT 与 DIT 缩合生成 T₃ 以及极少量的 rT₃。
- 两个 DIT 缩合生成 T4
- MIT 与 DIT 缩合生成 T3 以及极少量的 rT3
- 甲状腺内有机碘化物的比例可受碘含量的影响
  - 当甲状腺碘含量增多时，DIT 增多，T4 含量也相应增加
  - 缺碘时，MIT 增多，T3 含量增加

甲状腺激素的分泌

T4：80-100 μg/d，全部由甲状腺产生
T3：20-30ug/d，20% 在甲状腺产生，80% 在外周由 T4 转化而来
TH 合成后一般以胶质的形式储存于甲状腺的滤泡腔内，储备量可保证机体长达 50-120 天的代谢需求
- 在临床应用抗甲状腺类药物治疗甲状腺功能亢进时，需要较长时间用药才能奏效。
- 在甲状腺受损时（如亚急性甲状腺炎），会导致甲状腺滤泡损伤、储存的甲状腺激素释放，导致类似甲亢的症状。
TH 的分泌受 TSH 的控制：
- 上皮顶端膜微绒毛以吞饮的方式将含 TG 的胶质滴摄入细胞内
- 在溶酶体的作用下水解 TG 上的肽键，释放出游离的 T4、T3 以及 MIT、DIT
- MIT 和 DIT 会在脱碘酶的作用下迅速脱碘，脱下的碘被重复利用
- 进入胞质的 T4、T3 可由基底膜进入血液

甲状腺激素的运输和降解

运输

形式：
- TH在分泌释放入血后,仅极少量以游离形式存在,99%以上是与血浆蛋白结合的形式运输
- 结合形式的TH没有生物活性,只有游离形式的TH才具有生物活性
- 游离型与结合型的TH之间可互相转化,保持动态平衡
血浆中与 TH 结合的蛋白质：
- 甲状腺素结合球蛋白（TBG）：与 TBG 结合的 TH 约占结合总量的 75%
- 甲状腺素转运蛋白（TTR，又称甲状腺素结合前白蛋白 TBPA）
- 白蛋白
TH与血浆蛋白结合的意义：
- 在循环血液中形成 TH 的储备库，可缓冲甲状腺分泌活动的急剧变化：切除甲状腺一周后，血液中 T4 的浓度只降低 50%
- 防止TH从肾小球滤过,避免其过快从尿中丢失

降解

T4 的半衰期 6–7 天，T3 的半衰期 1–2 天
TH 主要在肝、肾、骨骼肌等部位降解
降解途径：
1. 脱碘代谢（最主要）：
  - T4 在外周组织中脱碘酶的作用下发生脱碘变成 T3（占 45%）和 rT3（占 55%）
    - 在寒冷环境中，T4 脱碘产生的 T3 多于 rT3
    - 当应激、妊娠、饥饿、代谢紊乱、肝疾病、肾衰竭等情况下，T4 转化为 rT3 增多
  - 血液中 80% 的 T3 来源于于外周脱碘，只有约 20% 来自甲状腺直接分泌
  - 绝大部分的 rT3 由 T4 脱碘而来，仅极少量由甲状腺直接分泌
2. 与葡萄糖醛酸或硫酸结合：约 15% 的 T4 与 T3 在肝内与葡萄糖醛酸或硫酸结合，经肝肠循环随胆汁排入小肠腔，绝大部分被小肠内的细菌进一步分解，最终随粪便排出
3. 脱氨基和羧基：约 5% 的 T4 与 T3 在肝和肾组织脱去氨基和竣基，分别形成四碘甲状腺乙酸和三碘甲状腺乙酸等随尿排泄

甲状腺激素的生物作用

*作用机制

TH 属于亲脂性激素，可穿越细胞膜和细胞核膜，与定位于细胞核内的甲状腺激素受体（THR）结合
- α受体：在心脏、骨骼肌和棕色脂肪中高度表达
- β受体：在脑、肝、肾中高度表达
THR 在核内未与 TH 结合时，与 DNA 分子的甲状腺激素反应元件（TRE）片段结合，使相关基因处于沉默状态
TH 的作用机制：
- 游离的 TH（T3、T4）穿过细胞膜和细胞核膜进入靶细胞核内
- TH 与细胞核内 THR 结合，形成激素-受体复合物（TH-THR）
- TH-THR 可自身聚合形成同二聚体或与视黄酸 X 受体（RXR）聚合形成异二聚体
- 二聚体复合物结合于靶基因 DNA 分子甲状腺激素反应元件（TRE）上，解除了 THR 核受体先前对靶基因转录的沉默作用，唤醒沉默基因的转录
- 进而翻译表达功能蛋白质（如酶、结构蛋白等），最终产生一系列生物学效应

促进生长发育

TH 是胎儿和新生儿脑发育的关键激素。
TH 能与 GH 协同调控幼年期的生长发育：
- 骨：TH 可刺激骨化中心发育成熟，加速软骨骨化，促进骨和牙齿生长。
- TH 还能提高组织细胞对 IGF-1 的反应性，也有利于促进生长发育。
克汀病（呆小病）：胚胎期及幼儿期如果缺乏 TH，可导致不可逆的神经系统发育障碍，以及骨骼的生长发育与成熟延迟或停滞，出现明显的智力发育迟缓、身材短小、牙齿发育不全等症状。
胎儿生长发育 12 周之前的甲状腺不具备聚碘和合成 TH 的能力，这一阶段胎儿生长发育所需要的 TH 必须由母体提供。

调节新陈代谢

增强能量代谢

整体条件下，1 mg T₄可使机体产热增加 4200 kJ（1000 kcal），基础代谢率（BMR）提高 28%，耗氧量也相应增加。TH 对不同组织的产热效应有差别，对心脏的效应最为显著，但对脑、性腺（睾丸）、脾等组织影响不明显，可能与甲状腺激素受体在这些组织中的分布量有关。

甲状腺功能亢进：
- 产热量增加，BMR 可升高 25%-80%
- 患者喜凉怕热、多汗、体重下降
甲状腺功能减退：
- 产热量减少，BMR 降低
- 患者喜热恶寒、体重增加
TH 产热效应机制：
- 促进靶细胞膜上 Na⁺，K⁺-ATP 酶的转录，使耗氧量增加，细胞耗能增加
- 促进靶细胞线粒体体积增大、数量增加，加速线粒体呼吸过程，加强氧化磷酸化
- 促进靶细胞线粒体膜上的解耦联蛋白（UCP）的激活，使物质氧化与磷酸化解耦联，化学能不能转化生成 ATP 储存，只能以热能形式释放

调节物质代谢

TH 广泛影响物质的合成代谢和分解代谢，常表现为双向作用。

糖代谢：
- 升高血糖的作用：加速小肠黏膜对葡萄糖的吸收；促进肝糖原分解；促进肝脏糖异生作用；增强肾上腺素、胰高血糖素、皮质醇和生长激素的升糖效应。不会抑制组织利用糖
- 降低血糖的作用：加强脂肪、肌肉等外周组织对葡萄糖的利用和葡萄糖的氧化。
- 甲亢患者常表现为进食后血糖迅速升高（可导致低血钾，表现为周期性瘫痪），甚至出现糖尿，但随后血糖又能很快降低（不会出现低血糖）。
- 甲状腺功能减退的患者可出现低血糖，与细胞对胰岛素敏感性下降、机体能量代谢减低有关。
脂类代谢：
1. 脂肪：促分解作用 > 促合成作用（甲亢病人常消瘦）
  - 促分解：提高脂肪细胞 cAMP 水平和激素敏感脂肪酶的活性；增强脂肪组织对其他脂肪分解激素如儿茶酚胺和胰高血糖素的敏感性，增强脂肪的分解作用。
  - 促合成：诱导白色脂肪组织细胞的分化、增殖，促进脂肪积聚。
2. 胆固醇：促合成，更促清除
  - 促清除：增加低密度脂蛋白（LDL）受体的利用，使更多的胆固醇从血中清除。
  - 促合成：TH 可以促进胆固醇的合成。
蛋白质代谢：
- 生理情况：TH 能促进结构蛋白质和功能蛋白质的合成，有利于机体的生长发育及维持各种功能活动，表现为正氮平衡。
- TH 分泌过多（甲亢）：促进蛋白质的分解，表现为负氮平衡。
  - 表现为尿酸增加、肌肉收缩无力、骨质疏松、血 Ca²⁺ 升高等。
- TH 分泌过少（甲减）：蛋白质合成减少，组织间黏蛋白沉积，可结合大量阳离子和水分子，引起黏液性水肿。
维生素：
- TH 是维持维生素的正常代谢所必需
- 甲状腺功能亢进时，机体对维生素 A、B₁、B₂、B₆、B₁₂、C 等的需要量都增加，会导致这些维生素的相对缺乏

影响器官系统功能

对（成熟）神经系统的影响：TH 对已分化成熟的成年人神经系统的活动也有作用，主要表现为兴奋作用。
- 机制：
  - TH 能增加【神经细胞膜】上β肾上腺素能受体的数量和亲和力，提高神经细胞对儿茶酚胺的敏感性
- 病理状态：
  - 甲状腺功能亢进：患者常有易激动、烦躁不安、喜怒无常、失眠多梦、注意力分散等中枢神经系统兴奋性增高的表现
  - 甲状腺功能减退：患者则表现为中枢神经系统兴奋性降低，出现记忆力减退、言语和行动迟缓、表情淡漠、少动嗜睡等
- TH 对外周神经系统的活动以及学习和记忆的过程也有影响。
对心脏的影响：ΤH 可使心率增快、心肌收缩力增强、心输出量和心肌耗氧量增加；甲亢患者出现心动过速、心律失常甚至心力衰竭。
- 机制：
  - 加速肌质网上 Ca²⁺ 泵（有 ATP 酶活性）回收 Ca²⁺ 离子：由于 TH 可直接促进心肌细胞肌质网释放 Ca²⁺，激活与心肌收缩有关的蛋白质，增强肌球蛋白重链 ATP 酶的活性，从而加强心肌的收缩力，引起正性变力效应和变时效应
  - 上调 β 受体：TH 也能增加【心肌细胞膜】上 β 肾上腺素能受体的数量和亲和力，提高心肌对儿茶酚胺的敏感性影响器官系统功能
对消化系统的影响：TH 可促进消化道的运动和消化腺的分泌。
- 病理状态：
  - 甲状腺功能亢进：食欲亢进，胃肠运动加速，肠吸收减少，甚至出现顽固性吸收不良性腹泻。
  - 甲状腺功能减退：食欲减退，由于胃肠运动减弱可出现腹胀和便秘。
*其他：
- 呼吸系统：增加呼吸频率和深度以及促进肺泡表面活性物质生成的作用
- 泌尿系统：增加肾小球滤过率,促进水排出的作用
- 内分泌系统：通过负反馈机制调节 TRH 和 TSH 的合成与分泌，从而影响甲状腺的功能
- 生殖系统：可维持正常性欲和性腺功能

甲状腺功能的调节

下丘脑-腺垂体-甲状腺轴的调节TRH-TSH-TH轴

下丘脑对腺垂体的调节
- 调节过程：
  - 下丘脑室旁核以及视前区肽能神经元合成的 TRH 通过垂体门脉系统运至腺垂体，促进腺垂体 TSH 细胞的活动和 TSH 的合成与释放
  - 下丘脑分泌的生长抑素可抑制 TSH 细胞的分泌，与 TRH 的作用相抗衡
- 刺激因子：
  - 例如寒冷时，寒冷刺激的信号传入到中枢神经系统，同时到达下丘脑体温调节中枢以及相临近的 TRH 神经元，可促进 TRH 释放
  - 某些细胞因子，如白细胞介素（如 IL-l、IL-6）、肿瘤坏死因子等可促进去甲肾上腺素释放，间接兴奋 TRH 神经元
- 抑制因素：
  - 生长激素、生长抑素、多巴胺、5-羟色胺、阿片肽等,则具有抑制TRH神经元的作用
TSH 对甲状腺的作用：TSH 是通过与甲状腺滤泡细胞膜上的促甲状腺激素受体（TSHR）结合而发挥作用的
- 促进 TH 的合成与分泌（全流程加速）：
  - 促进 TH 合成：
    - 促进NIS的基因表达,加速碘的主动转运
    - 促进TG基因表达,增加TG的合成
    - 增加TPO表达和含量,促进TG的碘化以及MIT、DIT、T3和T4生成增加
  - 促进TH分泌：
    - 促进滤泡细胞伸出伪足,吞饮胶质中的TG
    - 增加溶酶体内TG水解酶活性,加速TG的分解反应,增加T3和T4的分泌
- 维持甲状腺滤泡细胞的生长发育：
  - TSH可促进甲状腺滤泡细胞的增殖,使腺体增大
  - TSH能使血管分布改变,供血量增加
  - TSH可保护滤泡细胞,使之不易发生凋亡
- 其他激素对TSH分泌的调节：
  - 雌激素：可增强TSH细胞对TRH的敏感性,使TSH分泌增加
  - 生长激素和糖皮质激素：可抑制TSH细胞对TRH的敏感性,使TSH的分泌减少
甲状腺激素的负反馈调节：
- 对腺垂体 TSH 的反馈调节：T3 效果较强
- 对下丘脑 TRH 的反馈调节：
  - 长期缺碘引起的甲状腺肿：缺碘造成 TH 的合成和分泌减少，血中 T3、T4 长期降低，对腺垂体的负反馈抑制作用减弱，引起腺垂体 TSH 分泌增加，刺激甲状腺代偿性增生肥大

甲状腺功能的自身调节

甲状腺具有能根据血碘的水平，通过自身调节来改变碘的摄取与 TH 合成的能力，能随时缓冲 TH 合成和分泌量的波动。

血碘水平升高：血碘开始升高时(1mmol/L),可诱导碘的活化和TH合成
- 碘阻滞效应：过量碘抑制 TH 合成：血碘开始升高时（1 mmol/L），可诱导碘的活化和 TH 合成；但当血碘升高到一定水平（1O mmol/L）后反而抑制碘的活化过程，使 TH 合成减少。
- 碘阻滞效应是甲状腺固有的一种保护性反应，能够防止摄入大量碘产生的毒性作用，有利于甲状腺功能稳定在机体所需的范围内，还可用于临床上对甲状腺功能亢进危象患者的抢救。
- 碘阻滞的脱逸现象：过量碘对甲状腺的抑制效应不能长久持续：当碘过量摄入持续一定时间后，碘阻滞效应又会消失，TH 的合成再次增加。
血碘水平降低：
- 甲状腺碘捕获机制和碘的利用率增强，即使缺乏 TSH，TH 合成也会增多
- 当缺碘时可因 DIT/MIT 之比降低，使 T3 比例升高，这也是甲状腺自身调节的一种形式

甲状腺功能的神经调节

甲状腺滤泡细胞膜上也含有 α 和 β 肾上腺素能受体和 M 胆碱能受体，刺激交感神经和副交感神经可分别促进和抑制甲状腺激素的分泌。

甲状腺功能的免疫调节

甲状腺滤泡细胞膜上存在许多免疫活性物质和细胞因子的受体，因而许多免疫活性物质可影响甲状腺的功能。

甲状腺自身抗体

甲状腺球蛋白抗体(TGAb)
抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)
促甲状腺素受体抗体（TRAb）：与自身免疫性甲状腺疾病（AITD）有关。
- 刺激抗体（TSAb）：有致甲状腺毒症的功能
- 刺激阻断抗体（TSBAb）：可以与 TSH 竞争 TSH 受体，抑制 TSH 的作用，引起甲减

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