信号转导异常

受体异常激活和失能

• 受体异常激活
  • 在正常情况下,受体只有在结合外源信号分子后才能激活,并向细胞内传递信号
  • 基因突变可导致异常受体的产生,不依赖外源信号的存在而激活细胞内的信号途径
  • 在某些条件下,受体编码基因可因某些因素的调控作用而过度表达,使细胞表面呈现远远多于正常细胞的受体数量
  • 外源信号异常也可导致受体的异常激活，如自身免疫性甲状腺病的刺激性抗体 TSAb
• 受体异常失活
  • 受体分子数量、结构或调节功能发生异常变化时,可导致受体异常失能,不能正常传递信号
  • 基因突变可导致遗传性胰岛素受体异常
    • 受体合成减少或结构异常的受体在细胞内分解加速导致受体数量减少
    • 受体与配体的亲和力降低
    • RTK活性降低,从而使之磷酸化酪氨酸残基的能力减弱
  • 自身免疫性疾病中产生的自身抗体,也可能导致特定受体失活，如自身免疫性甲状腺病的阻断性抗体 TSBAb

信号转导分子的异常激活和失活

细胞内信号转导分子可因各种原因而发生功能的改变：

• 细胞内信号转导分子异常激活：可持续向下游传递信号，而不依赖外源信号及上游信号转导分子的激活。
  • 细胞内信号转导分子的结构发生改变,可导致其激活并维持在活性状态
    • α亚基的 201 位精氨酸被半胱氨酸或组氨酸所取代或 227 位谷氨酰胺被精氨酸取代时，可致α亚基失去 GTP 酶的活性而处于持续激活的状态，持续向下游传递信号
    • 霍乱毒素的 A 亚基进入小肠上皮细胞后，可直接结合 G 蛋白的 α 亚基，使其发生 ADP-核糖化修饰，抑制其 GTP 酶活性，导致 α 亚基持续激动
  • 小分子 G 蛋白 Ras 也可因基因突变而导致其异常激活
• 细胞内信号转导分子异常失活：则导致信号传递的中断，使细胞失去对外源信号的反应性。
  • 细胞内信号转导分子表达降低或结构改变，可导致其失活

信号转导异常可致疾病的发生

• 信号转导异常导致细胞获得异常功能或表型
  • 细胞获得异常的增值能力
  • 细胞的分泌功能异常
  • 细胞膜通透性改变
• 信号转导异常导致细胞正常功能缺失
  • 失去正常的分泌功能
  • 失去正常的反应性
  • 失去正常的生理调节功能

细胞信号转导分子式重要的药物作用靶位

一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治疗而又具有较小的副作用，主要取决于两点：

• 一是它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在，如果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难控制
• 二是药物自身的选择性，对信号转导分子的选择性越高，副作用就越小