糖无氧氧化

糖酵解

1. 磷酸果糖激酶-1：
   • 特点：
     • 调节糖酵解流量最重要的是磷酸果糖激酶-1 的活性
     • 果糖-2,6-二磷酸是由磷酸果糖激酶-2催化果糖-6-磷酸生成,果糖二磷酸酶-2则可以水解其C2位磷酸,使其变为果糖-6-磷酸
   • 别构调节
     • 别构激活剂：AMP（可取消 ATP 的抑制作用）、ADP、果糖-1，6-二磷酸（产物正反馈）、果糖-2，6-二磷酸（是最强的别构激活剂）
     • 别构抑制剂：ATP、柠檬酸
   • 化学修饰
     • 激活：胰岛素/去磷酸化
     • 抑制：胰高血糖素/磷酸化
2. 丙酮酸激酶：
   • 别构调节
     • 别构激活剂：果糖-1,6-二磷酸、ADP、AMP
     • 别构抑制剂：ATP、肝内丙氨酸
   • 化学修饰
     • 抑制：蛋白激酶 A（胰高血糖素）和依赖 Ca²⁺、钙调蛋白的蛋白激酶/磷酸化
3. 己糖激酶：
   • 特点：肝内的葡糖激酶（己糖激酶 Ⅳ）由于不存在葡糖-6-磷酸的别构调节部位，故不受葡糖-6-磷酸的影响
   • 别构抑制剂：葡萄糖-6-磷酸、长链脂酰 CoA

糖酵解总结

一分子葡萄糖糖酵解：

• 生成 1 分子还原当量（NADP+H⁺）
• 1 次脱氢（不脱羧）：3-磷酸甘油醛脱氢酶：消耗无机磷酸（不是底物水平磷酸化）；产生 NADPH
• 消耗 2 ATP
• 2 次底物水平磷酸化：
  • 磷酸甘油酸激酶：1,3-二磷酸甘油酸 → 3-磷酸甘油酸
  • 丙酮酸激酶：磷酸烯醇式丙酮酸 → 丙酮酸
• 净生成 2 ATP（总生成 4 ATP）
• 3 个关键酶，3 次不可逆反应
• 4 个激酶，4 次能量（ATP）变化

乳酸发酵

3-磷酸甘油醛的脱氢反应产生的一对氢（NADH+H⁺），在缺氧情况下，由乳酸脱氢酶催化，还原丙酮酸生成乳酸。

糖有氧氧化

糖有氧氧化的过程

1. 葡萄糖经糖酵解生成丙酮酸（“糖有氧氧化”包括“糖酵解”）
2. 丙酮酸进入线粒体氧化脱羧生成乙酰 CoA
3. 乙酰 CoA 经三羧酸循环及氧化磷酸化提供能量

丙酮酸氧化脱羧形成乙酰 CoA

$$\ce{丙酮酸 + NAD^+ + HS-CoA ->[丙酮酸脱氢酶复合体] 乙酰 CoA + NADH + H^+ + CO_2} \\,.$$

丙酮酸脱氢酶复合体催化的反应过程

1. E₁ 催化，使得丙酮酸脱羧生成羟乙基-TPP-E₁
2. E₂ 催化，羟乙基-TPP-E₁ 上的羟乙基氧化成乙酰基，同时转移给硫辛酰胺，形成乙酰硫辛酰胺-E₂
3. 继续 E₂ 催化，使得乙酰硫辛酰胺上的乙酰基转移给 CoA 生成乙酰 CoA 后，离开复合体，这一步还会生成两个电子还原硫辛酰胺为二氢硫辛酰胺
4. E₃ 催化，二氢硫辛酰胺，将氢传递给 FAD 生成 FADH₂
5. E₃ 继续催化，将 FADH₂ 上的氢转移给 NAD⁺，形成 NADH+H⁺（进氧化呼吸链）

1. E₁（丙酮酸脱氢酶）：TPP（焦磷酸硫胺素，维生素 B₁ 的活性形式）
2. E₂（二氢硫辛酰胺转乙酰酶）：硫辛酸、CoA（含泛酸）
3. E₃（二氢硫辛酰胺脱氢酶）：FAD（维生素 B₂ 的活性形式）、NAD⁺（维生素 PP 的活性形式）

• 别构调节
  • 激活：AMP、ADP、NAD⁺、CoA、Ca²⁺
  • 抑制：ATP、NADH、乙酰 CoA
• 化学修饰：抑制/磷酸化；激活/去磷酸化

三羧酸循环

• 5 个产能步骤：
  • 氧化磷酸化，NADH+H⁺（2.5 ATP）：异柠檬酸 → α-酮戊二酸，α-酮戊二酸 → 琥珀酰 CoA，苹果酸 → 草酰乙酸
  • 氧化磷酸化，FADH₂（1.5 ATP）：琥珀酸 → 延胡索酸
  • 底物水平磷酸化（1 GTP/ATP）：琥珀酰 CoA → 琥珀酸
• 4 次脱氢反应，氢的接受体分别为 NAD⁺ 或 FAD，生成 3 分子 NADH+H⁺，和 1 分子 FADH₂
• 1 次底物水平磷酸化，生成 1 分子 GTP（或 ATP）
• 2 次脱羧反应，释放 2 分子 CO₂

三羧酸循环中的草酰乙酸

• 三羧酸循环产生的 CO₂ 来自草酰乙酸：
  • 每一次三羧酸循环消耗 1 分子乙酰 CoA（2 C），释出 2 分子 CO2，但并非直接将乙酰 CoA 的 2 个碳原子氧化。
  • 脱羧生成的 2 个 CO2 的碳原子来自草酰乙酸而不是乙酰 CoA，这是由于中间反应过程中碳原子置换所致。
  • 每进行一轮三羧酸循环，最后再生的草酰乙酸的碳架（4 C）就被更新一半（来自乙酰 CoA），但其含量并没有增减（催化剂）。
• 草酰乙酸的来源：
  • 三羧酸循环的各种中间产物本身并无量的变化，即三羧酸循环既不可能合成这些物质，也不会消耗这些物质。
  • 三羧酸循环中的草酰乙酸主要来自丙酮酸的直接羧化，也可通过苹果酸脱氢生成，两者的根本来源都是葡萄糖。

三羧酸循环的关键酶及其调节

1. 柠檬酸合酶（别构调节）
   • 激活：乙酰CoA、草酰乙酸、ADP
   • 抑制：柠檬酸、NADH、ATP
2. 异柠檬酸脱氢酶（别构调节）
   • 激活：AMP、ADP、Ca²⁺
   • 抑制：ATP
3. α-酮戊二酸脱氢酶复合体（别构调节）
   • 激活：Ca²⁺
   • 抑制：琥珀酰 CoA、NADH、ATP

三羧酸循环的生理意义

1. 三羧酸循环是三大营养物质分解产能的共同通路
   • 最终都生成乙酰 CoA，进入三羧酸彻底氧化
   • 三羧酸循环本身并不是直接释放能量、生成 ATP 的主要环节，而是通过 4 次脱氢反应提供足够的还原当量，在氧化磷酸化中生成大量 ATP
   • 饱食后糖可以转变为脂肪，葡萄糖生成乙酰 CoA 后，在柠檬酸的帮助下进入细胞质，作为脂肪酸和胆固醇的合成原料
2. 三羧酸循环是糖、脂肪、氨基酸代谢联系的枢纽
   • 绝大部分氨基酸可以转变为糖，许多氨基酸的碳架是三羧酸循环的中间产物，通过草酰乙酸转变为糖
   • 糖可以通过三羧酸循环中的各中间产物接受氨基，从而合成非必需氨基酸

糖氧化产能方式的选择有组织偏好

• 巴斯德效应：肌组织在有氧条件下，糖的有氧氧化活跃，而无氧氧化则受到抑制。
• 瓦伯格效应：增殖活跃的组织（如肿瘤）即使在有氧时，葡萄糖也不被彻底氧化，而是分解成乳酸。

磷酸戊糖途径

磷酸戊糖途径的过程

氧化阶段

$$\ce{葡糖-6-磷酸 ->[G-6-PD ...] 2 \times NADPH + 核糖-5-磷酸 + CO_2} \\,.$$

1. 需要葡糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD），G-6-P 变为 6-磷酸葡萄糖酸内酯，脱下的氢由 NADP⁺ 接受变为 NADPH；
2. 在内酯酶催化下，6-磷酸葡萄糖酸内酯水解成 6-磷酸葡萄糖酸；
3. 在 6-磷酸葡糖酸脱氢酶作用下，生成 5C 糖，同时生成 NADPH（这个酶也产生 NADPH）及 CO₂；
4. 核酮糖-5-磷酸变为核糖-5-磷酸。

基团转移阶段

$$\ce{3 \times 核糖-5-磷酸 -> 2 \times 果糖-6-磷酸 + 3-磷酸甘油醛} \\,.$$

• 可将氧化阶段生成的多余的核糖-5-磷酸转变为果糖-6-磷酸和 3-磷酸甘油醛，回到糖酵解。
• 过程中也可以生成核糖。

磷酸戊糖途径的意义

磷酸戊糖途径不产生 ATP，但可产生 NADPH 和磷酸核糖。

• NADPH
  1. 供氢体：
     1. 脂质合成：从乙酰 CoA 合成脂肪酸、胆固醇；鞘氨醇的合成
     2. 非必须氨基酸合成：先与 α-酮戊二酸、NH₃ 合成谷氨酸，再与其他 α-酮酸转氨基
  2. 羟化反应：
     1. 生物合成：鲨烯合成胆固醇，胆固醇合成胆汁酸、类固醇激素，血红素合成胆红素
     2. 生物转化：细胞色素 P450 单加氧酶/羟化酶
  3. 维持谷胱甘肽（GSH）还原状态：葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者，红细胞不能通过磷酸戊糖途径获得充足的 NADPH，不足以维持 GSH 的还原态，表现出较红细胞易于破裂，发生溶血性黄疸。这种溶血现象常发生在使用蚕豆（强氧化剂）后，称为蚕豆病。

磷酸戊糖途径的调节

磷酸戊糖途径主要受 NADPH/NADP⁺ 比值的调节。

糖原的合成与分解

糖原合成

1. 第一步：葡萄糖 → G-6-P（消耗 1 分子 ATP）
2. 第二步：G-6-P → G-1-P
   • 磷酸葡糖变位酶催化，可逆，两者可互相自由转换
3. 第三步：G-1-P + UTP → UDPG（活性葡萄糖）+ 焦磷酸（焦磷酸水解，消耗 1 个高能磷酸键）
   • 此反应可逆，由 UDPG 焦磷酸化酶催化。
   • 由于焦磷酸在体内会被快速水解，所以反应实际上朝着生成 UDPG 的方向进行。

• 不能以游离葡萄糖分子作为起始分子来接受 UDPG 的葡萄糖基，只能以糖原蛋白（一种蛋白酪氨酸-葡糖基转移酶，可以对自身进行糖基化修饰）作为最初葡萄糖基的受体而起始糖原的合成。
• 接受 UDPG 的葡萄糖基，形成第一个 α-1，4-糖苷键，延续进行，直至形成与糖原蛋白相连接的八糖单位，即为糖原合成的初始引物。

• 糖原合酶：
  • 在糖原引物的基础上的糖链进一步延伸由糖原合酶所催化。
  • 糖原合酶将 UDPG 的葡萄糖基转移到糖原引物的非还原性末端，形成 α-1，4-糖苷键，反应不可逆，只能延长不能分支。
• 分支酶：
  • 当糖链长度到达 11 个葡萄糖基时，分支酶从该糖链的非还原末端将 6–7 个葡萄糖基转移到邻近的糖链上，以α-1，6-糖苷键相连，形成分支。
  • 分支可以增加糖原的水溶性，以及增加非还原性末端，以便磷酸化酶迅速分解糖原。

糖原分子每延长 1 个葡萄糖基，消耗 2 个 ATP：

• 葡萄糖单位活化时消耗 1 个 ATP
• 焦磷酸水解成 2 分子磷酸时，又损失一个高能磷酸键

糖原分解

糖原分解是指糖原分解为葡糖-1-磷酸而被机体利用的过程，它不是糖原合成的逆反应。

• 糖原磷酸化酶：分解 α-1，4-糖苷键，释放出葡糖-1-磷酸（主要产物），只作用于 α-1，4-糖苷键，而对 α-1，6-糖苷键无作用。
• 脱支酶：α-1，6-葡糖苷酶和葡聚糖转移酶是同一酶的两种活性，合称脱支酶。
  1. 糖链缩短至距分支点大约 4 个葡萄糖基时，由于空间位阻，糖原磷酸化酶不能再发挥作用；
  2. 葡聚糖转移酶催化，将 3 个葡萄糖基转移至临近糖链的末端，仍以 α-1，4-糖苷键相连；
  3. 分支处仅剩下 1 个葡萄糖基以 α-1，6-糖苷键相连，这个时候在 α-1，6-葡糖苷酶的作用下水解成游离葡萄糖（少量）。

• 肝内存在葡糖-6-磷酸酶（也是糖异生的关键酶之一），可以将葡糖-6-磷酸水解成葡萄糖释放入血，因此饥饿时肝糖原能够补充血糖；
• 肌肉组织缺乏此酶，故葡糖-6-磷酸只能进行糖酵解，故肌糖原不能分解成葡萄糖，只能为肌肉收缩提供能量。
  • 肌糖原分解生成的葡糖-6-磷酸绕过了葡萄糖磷酸化的起始步骤，因此肌糖原中 1 分子葡萄糖基进行无氧氧化时净生成 3 ATP（多 1 ATP）。

糖原合成与分解的关键酶活性调节

1. 磷酸化修饰对两个关键酶进行反向调节
   • 磷酸化（胰高血糖素的作用）的糖原磷酸化酶是活性形式
   • 去磷酸化（胰岛素的作用）的糖原合酶是活性形式
2. 激素反向调节糖原的合成与分解
   • 糖原合成主要受胰岛素调节
   • 肝糖原分解主要受胰高血糖素调节：短期饥饿的时候补充血糖
   • 肌糖原分解主要受肾上腺素调节：为骨骼肌收缩紧急供能，最终分解成乳酸
3. 肝糖原和肌糖原分解受不同别构剂调节
   • 肝糖原磷酸化酶主要受葡萄糖别构抑制：主要意义是避免在血糖充足时分解肝糖原
   • 肌糖原分解主要受能量和 Ca²⁺ 别构调节
     • 激活：AMP，Ca²⁺
     • 抑制：ATP、G-6-P

糖异生

糖异生的过程

糖异生的实现需要用其他反应实现糖酵解三个限速步骤的逆过程：

1. 丙酮酸经丙酮酸羧化支路生成磷酸烯醇式糖异生
   • 丙酮酸羧化支路包括 2 步反应，共消耗 2 个 ATP
     1. 丙酮酸 → 草酰乙酸：丙酮酸羧化酶，辅因子是生物素，消耗一分子 ATP
     2. 草酰乙酸 → 磷酸烯醇式丙酮酸：磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶催化（脱羧），消耗 1 个高能磷酸键（GTP）
   • 将草酰乙酸转运出线粒体有 2 种方式
     1. 经苹果酸转运：
        • 伴随着 NADH 从线粒体到细胞质的转运
        • 从丙酮酸/生糖氨基酸开始糖异生时，需要线粒体提供 NADH，可来自三羧酸循环或者脂肪酸 β-氧化
     2. 经天冬氨酸转运
        • 不伴随NADH的转运
        • 从乳酸开始异生时，胞质内提供 NADH
2. 果糖-1，6-二磷酸水解为果糖-6-磷酸：果糖二磷酸酶-1，不耗能
3. 葡糖-6-磷酸水解为葡萄糖：葡糖-6-磷酸酶，不耗能

糖异生的主要生理意义

1. 维持血糖恒定是肝糖异生最重要的生理作用
2. 糖异生是补充或恢复肝糖原储备的重要途径
   • 糖原合成的三碳途径：相当一部分摄入的葡萄糖先分解为丙酮酸、乳酸（乳酸循环）等三碳化合物，后者再异生成糖。
3. 肾糖异生增强有利于维持酸碱平衡：消耗 α-酮戊二酸，促进谷氨酰胺代谢泌 NH₃/NH₄⁺。

糖异生的调节

1. 果糖-2,6-二磷酸和 AMP 反向调节第一个底物循环
2. 果糖-2,6-二磷酸是肝内糖异生与糖酵解的主要调节信号
   • 胰高血糖素可使磷酸果糖激酶-2 磷酸化而失活，减少果糖-2,6-二磷酸，因此饥饿时糖异生增强而糖酵解减弱。
   • 胰岛素作用相反，可在进食后使糖异生减弱而糖酵解增强。

1. 丙酮酸激酶受别构调节和磷酸化修饰调节：
   • 别构调节：
     • 果糖-1,6-二磷酸别构激活：受胰高血糖素调节，胰高血糖素可降低果糖-2，6-二磷酸水平，从而减少果糖- 1，6-二磷酸的生成
     • 丙氨酸别构抑制：饥饿时，丙氨酸是主要的糖异生原料
   • 磷酸化修饰调节：
     • 胰高血糖素使丙酮酸激酶发生磷酸化，从而抑制其活性，减弱糖酵解。
2. 磷酸烯醇式丙酮酸狻激酶受激素诱导的含量调节：
   • 胰高血糖素可增加此酶的合成，胰岛素减少此酶的合成。
3. 丙酮酸羧化酶受乙酰 CoA 的别构激活：
   • 乙酰 CoA 是丙酮酸羧化酶的别构激活剂，也是丙酮酸脱氢酶复合体的别构抑制剂。

乳酸循环

肌肉不能进行糖异生，产生的乳酸通过乳酸循环被肝脏重新利用。

• 肌细胞内糖异生活性低，且缺乏葡糖-6-磷酸酶，不能进行糖异生（也就不能通过三碳途径合成糖原）。
• 乳酸循环所需的 NADH 也还是来自糖酵解过程中 3-磷酸甘油醛脱氢产生的 NADH。
• 2 分子乳酸异生为 1 分子葡萄糖消耗 6 分子 ATP。

血糖及其调节

• 血糖水平保持恒定
  • 餐后血糖来自食物消化吸收，所有去路均活跃进行
  • 短期饥饿，血糖来自肝糖原分解，仅用于满足基本供能需求
  • 长期饥饿，血糖来自非糖物质的糖异生，除少数极为依赖葡萄糖的组织（如脑组织）仍然使用糖供能之外，其他大多数组织改用脂质能源，以节约葡萄糖
• 血糖稳态主要受激素调节
  • 降糖激素：胰岛素是降低血糖的主要激素
  • 升糖激素：胰高血糖素、糖皮质激素、肾上腺素（经常性调节应激状态）