癌基因

癌基因: 癌基因是能导致细胞发生恶性转化和诱发癌症的基因。; 绝大多数癌基因是细胞内正常的原癌基因突变或表达水平异常升高转变而来，某些病毒也携带癌基因。

原癌基因

原癌基因是人类基因组中具有正常功能的基因。

原癌基因所编码的蛋白质在正常条件下并不具致癌活性，原癌基因只有经过突变等被活化后才有致癌活性，转变为癌基因
肿瘤发生是由于细胞中的原癌基因，在致癌因素的作用下，激活或突变为致癌基因而引起
原癌基因在进化上高度保守，从单细胞酵母、无脊椎生物到脊椎动物乃至人类的正常细胞都存在这些基因
原癌基因的表达产物对细胞正常生长、增殖和分化起着精确的调控作用
在某些因素（如放射线、有害化学物质等）作用下，这类基因结构发生异常或表达失控，转变为癌基因，导致细胞生长增殖和分化异常，部分细胞发生恶性转化从而形成肿瘤

原癌基因举例

（1）S（SRC）：酪氨酸激酶 →（2）R（RAS）：小 G 蛋白 →（3）C（MYC）→ 转录因子

SRC 家族：属于非受体型蛋白质酪氨酸激酶
- 包括 SRC 和 LCK 等多个基因
- 该基因家族的产物具有酪氨酸激酶活性，在细胞内常位于膜的内侧部分，接受受体酪氨酸激酶（如 PDGF 受体）的活化信号而激活，促进增殖信号的转导
- 这些酶因突变而导致的持续活化是其促进肿瘤发生的主要原因
RAS 家族：
- 包括H-RAS、K-RAS、N-RAS等成员
- 原癌基因 K-RAS 突变是恶性肿瘤中最常见的基因突变之一，在 81% 的胰腺癌病人肿瘤组织可检测到
- RAS 基因编码低分子量 G 蛋白（小 G 蛋白），在肿瘤中发生突变后，往往造成其 GTP 酶活性丧失，RAS 始终以 GTP 结合形式存在，即处于持续活化状态，导致细胞内的增殖信号通路持续开放
MYC 家族：
- 主要包括 C-MYC、N-MYC 和 L-MYC
- MYC 基因家族编码转录因子，有直接调节其他基因转录的作用。
- MYC 的靶基因多编码细胞增殖信号分子，故细胞内 MYC 蛋白可促进细胞的增殖

病毒癌基因

肿瘤病毒: 一些病毒能导致肿瘤发生，称为肿瘤病毒。

分类：
- 大多为 RNA 病毒，且目前发现的 RNA 肿瘤病毒都是逆转录病毒。
- DNA 肿瘤病毒常见的有人乳头瘤病毒（HPV）和乙型肝炎病毒（HBV）等
有致癌特性的逆转录病毒
- 急性转化逆转录病毒：含有癌基因，能迅速在几天内诱发肿瘤。
- 慢性转化逆转录病毒：可异常激活体内原癌基因的转录，不含有癌基因，故其致癌效应较慢。
注意：
- 病毒有致癌能力并不意味着其一定含有病毒癌基因，如慢性转化逆转录病毒。
- 癌基因主要存在于逆转录病毒（~~前病毒~~）中。

原癌基因的活化机制

原癌基因的活化: 从正常的原癌基因转变为具有使细胞发生恶性转化的癌基因的过程。

基因突变：常导致原癌基因编码的蛋白质的活性持续性激活
- 较为常见和典型的是错义点突变,导致基因编码的蛋白质中的关键氨基酸残基改变,造成突变蛋白质的活性呈现持续性激活
- 膀胱癌：H-RAS 中的 GGC 突变为 GTC，使得表达产物 RAS（小 G 蛋白）的第 12 位甘氨酸突变为缬氨酸，结果使其丧失 GTP 酶活性，RAS 始终以 GTP 结合的活性形式存在
基因扩增：导致原癌基因过量表达
- 小细胞肺癌：C-MYC 的扩增
- 乳腺癌：HER2 的扩增
染色体易位：导致原癌基因表达增强或产生新的融合基因
- 原癌基因表达增强
  - 染色体易位使原癌基因易位至强的启动子或增强子的附近,导致其转录水平大大提高
  - Burkitt 淋巴瘤细胞：位于 8 号染色体上的 C-MyC 基因移位到 14 号染色体的免疫球蛋白重链基因的增强子附近，使基因在该增强子的控制下过量表达
- 产生新的融合基因
  - 慢性髓性白血病（CML）：22 号染色体（费城染色体）的 BCR 基因与 9 号染色体的基因发生染色体易位产生融合基因 SCZMBL，进而表达为融合蛋白 BCR-ABL，导致 ABL 的蛋白酪氨酸激酶活性持续增高
获得启动子或增强子：导致原癌基因表达增强
- 如果前病毒DNA恰好整合到原癌基因附近或内部,就会导致原癌基因的表达不受原有启动子的正常调控,而成为病毒启动子或增强子的控制对象,往往导致该原癌基因的过量表达

原癌基因活化的特点

不同的癌基因有不同的激活方式，一种癌基因也可有几种激活方式
两种或更多的原癌基因活化可有协同作用，抑癌基因的失活也会产生协同作用
癌基因的协同作用可使细胞更易发生恶性转化

原癌基因编码的蛋白质与生长因子密切相关

生长因子: 是一类由细胞分泌的、类似于激素的信号分子，多数为肽类或蛋白质类物质，具有调节细胞生长与分化的作用。

生长因子主要有三种作用模式

内分泌方式：生长因子从细胞分泌出来后,通过血液运输作用于远端靶细胞
- 如源于血小板的 PDGF 可作用于结缔组织细胞
旁分泌方式（主要）：细胞分泌的生长因子，作用于邻近的其他类型细胞，对合成、分泌生长因子的自身细胞不发生作用，因为其缺乏相应受体
自分泌方式（主要）：生长因子作用于合成及分泌该生长因子的细胞本身

生长因子的功能：主要是正调节靶细胞生长

生长因子的生物学效应主要表现在促进细胞生长、分化、促进个体发育等方面。

有些生长因子具有双重调节作用或负调节作用
- NGF 对神经系统的生长具有促进作用，但对成纤维细胞的 DNA 合成却有微弱的抑制作用
- TGF-β 对成纤维细胞有促进生长的作用，但对其他多种细胞具有抑制作用
同一生长因子对不同细胞的作用有所不同
- 肝细胞生长因子(HGF)
  - 对正常肝细胞的生长起促进作用
  - 对肝癌细胞的增殖则有抑制作用
- 内皮素：除了对内皮细胞的作用外,可能对脑、垂体的神经内分泌也有作用
一种细胞也可受不同生长因子调节：胚胎时属于间充质细胞的成纤维细胞可被EGF、IGF和多种FGF所调节,但不被HGF调节
细胞生长抑制因子
- 生长因子的功能主要是正调节靶细胞生长，具有负调节作用的生长因子比较少，人们通常把这种负调节因子称为细胞生长抑制因子
- 抑素：最早被确认的生长抑制因子
- TGF-β、干扰素和肿瘤坏死因子(TNF)等也具有抑素的某些特征
- 它们实际上都是双重调节，只不过以负调节为主

生长因子的作用机制：生长因子通过细胞内信号转导而发挥其功能

生长因子的受体多位于靶细胞膜，为一类跨膜蛋白
- 多数具有蛋白激酶特别是酪氨酸蛋白激酶活性
  - 如EGF受体、FGF受体、PDGF受体、HGF受体、VEGF受体等
  - 胰岛素受体也属于受体酪氨酸激酶
- 少数具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性
有些生长因子受体（如 EGF 受体）与原癌基因产物有高度同源性
膜受体
- 位于膜表面的受体是跨膜受体蛋白质，包含具有酪氨酸激酶活性的胞内结构域。当生长因子与这类受体结合后，受体所包含的酪氨酸激酶被活化，使胞内的相关蛋白质被直接磷酸化。
胞内受体
- 另一些膜上的受体则通过胞内信号传递体系，产生相应的第二信使，后者使蛋白激酶活化，活化的蛋白激酶同样可使胞内相关蛋白质磷酸化。这些被磷酸化的蛋白质再活化核内的转录因子，引发基因转录，达到调节生长与分化的作用。
- 另一类生长因子受体定位于细胞质，当生长因子与胞内相应受体结合后，形成生长因子-受体复合物，后者亦可进入胞核活化相关基促进细胞生长

原癌基因的产物：原癌基因编码的蛋白质涉及生长因子信号转导的多个环节

细胞外生长因子
- 生长因子是细胞外增殖信号,它们作用于膜受体,经各种信号通路,引发一系列细胞增殖相关基因的转录激活
- 这些因子的过度表达,连续不断作用于相应的受体细胞,造成大量生长信号的持续输入,从而使细胞增殖失控
- 癌基因名称：SIS、INT-2 外国姐姐
跨膜生长因子受体
- 第二类原癌基因的产物为跨膜受体,它们接受细胞外的生长信号并将其传入细胞内
- 跨膜生长因子受体的膜内侧结构域,往往具有酪氨酸特异的蛋白激酶活性
- 这些受体型酪氨酸激酶通过多种信号通路,加速增殖信号在胞内转导
- 原癌基因编码的蛋白质涉及生长因子信号转导的多个环节
- 癌基因名称：REB-B¹、EGFR（表皮生长因子受体）/ERB-B1¹/HER1、ERB-B2¹/HER2、FMS、KIT、TRK（酪氨酸受体激酶）
细胞内信号转导分子
- 生长信号到达胞内后，借助一系列胞内信号转导体系，将接受到的生长信号由胞内传至核内，促进细胞生长
- 这些转导体系成员多数是原癌基因的产物，或者通过这些基因产物的作用影响第二信使，如 cAMP、DAG、Ca²⁺等
- 癌基因名称：非受体酪氨酸激酶：SRC，ABL；丝/苏氨酸激酶：RAF；低分子量 G 蛋白：RAS
核内转录因子
- 另外一些癌基因表达的蛋白质属于转录因子,通过与靶基因的顺式作用元件相结合,直接促进细胞增殖靶基因的转录
- 癌基因名称：JUN、FOS、MYC 加菲猫

癌基因是肿瘤治疗的重要分子靶点

BRAF 是黑素瘤治疗的重要分子靶点
HER2 是乳腺癌治疗的重要分子靶点
BCR-ABL 是慢性髓性白血病治疗的重要分子靶点

https://zh.wikipedia.org/zh-cn/ErbB ↩︎ ↩︎ ↩︎

常见生长因子举例