抑癌基因 | 肿瘤抑制基因

是防止或阻止癌症发生的基因。

与原癌基因活化诱发癌变的作用相反，抑癌基因的部分或全部失活可显著增加癌症发生风险

• 正常细胞中有能抑制肿瘤发生的基因，即抑癌基因
• 抑癌基因对细胞增殖起负性调控作用，其编码产物的功能有：抑制细胞增殖、抑制细胞周期进程、调控细胞周期检查点、促进凋亡、参与 DNA 损伤修复。

抑癌基因的失活机制

• 失活的特点
  • 原癌基因的两个等位基因只要激活一个就能发挥促癌作用,而抑癌基因则往往需要两个等位基因都失活才会导致其抑癌功能完全丧失
  • 但也有一些抑癌基因只失活其等位基因中的一个拷贝就会引起肿瘤发生,称为单倍体不足型抑癌基因
• 抑癌基因失活的常见方式
  1. 基因突变
     • 常导致抑癌基因编码的蛋白质功能丧失或降低
     • 举例：抑癌基因 TP53 （突变 → TB → TP） 的突变
  2. 杂合性丢失
     • 导致抑癌基因彻底失活
     • 杂合性是指同源染色体在一个或一个以上基因座存在不同的等位基因的状态
     • 杂合性丢失是指一对杂合的等位基因变成纯合状态的现象
     • 举例：抑癌基因 RB （日本杂种） 的失活
  3. 启动子区甲基化
     • 很多抑癌基因的启动子区 CpG 岛呈高度甲基化状态，从而导致相应的抑癌基因不表达或低表达
     • 举例：肾癌：VHL 启动子区甲基化；结肠癌：APC 甲基化

抑癌基因（的失活）在肿瘤发生发展中具有重要作用

1. RB
   • 主要通过调控细胞周期检查点而发挥其抑癌功能
   • RB基因失活不仅与视网膜母细胞瘤及骨肉瘤有关,在许多散发性肿瘤如50%~85%的小细胞性肺癌、10%~30%乳腺癌、膀胱癌和前列腺癌中都发现有基因失活
2. TP53（“质检员”）
   • 主要通过调控DNA损伤应答和诱发细胞凋亡而发挥其抑癌功能
   • TP53基因是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因
   • 野生型和突变型 TP53
     • 突变的 TP53起癌基因作用
     • 野生型 TP53 是一种抑癌基因，野生型 P53 蛋白在维持细胞正常生长、抑制恶性增殖中起着重要作用
   • p53 蛋白属于转录因子，当细胞 DNA 受损时，p53 表达水平迅速升高
     • 使细胞停滞于 G1 期
     • 进行 DNA 修复
     • 如果修复失败,则启动细胞凋亡
   • P53 突变后，则 DNA 损伤不能得到有效修复并不断累积，导致基因组不稳定，进而导致肿瘤发生
3. PTEN
   • 主要通过抑制 PI3K/AKT 信号通路而发挥其抑癌功能
   • （换一条路）催化水解磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）的 3-磷酸成为 PIP2（IP3、DG 的前体物质），而 PIP3 是胰岛素、表皮生长因子等细胞生长因子的信号转导分子，从而抑制 PI3K/AKT 信号通路，起到负性调节细胞生长增殖的作用
   • PTEN 也能催化黏着斑激酶（fFAK）的去磷酸化反应，而抑制由整联蛋白介导的细胞铺展和迁移，因而 PTEN 的失活也与肿瘤细胞的转移密切相关