急性白血病

  • Published on 2023-07-14
  • Modified on 2023-08-30
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白血病慢性髓系白血病#临床表现和实验室检查
急性白血病（acute leukemia，AL）
一种造血干祖细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并抑制正常造血，可广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，表现出对应的贫血、出血、感染和浸润等征象。

分型

AML 的 FAB 分型

AML 的 FAB 分型

原始细胞粒系单核系红系巨核系
M0> 30%
M1≥ 90%≥ 3%
M230%–89%≥ 10%< 20%
M3早幼粒 ≥ 30%
M4≥ 30%≥ 20%≥ 20%
M5≥ 80%
M6≥ 30%幼红 ≥ 50%
M7原始巨核 ≥ 30%
  1. M0（急性髓细胞白血病微分化型）：骨髓原始细胞 > 30%
  2. M1（急性粒细胞白血病未分化型）：原粒细胞（Ⅰ型+Ⅱ型，胞质中无颗粒为Ⅰ型，出现少数颗粒为Ⅱ型）占 NEC 的 90% 以上，其中至少 3% 的细胞 MPO 阳性（粒系）
  3. M2（急性粒细胞白血病部分分化型）：原粒细胞占 NEC 的 30%–89%，其他粒细胞 ≥ 0%，单核细胞 < 20%
  4. M3（急性早幼粒细胞白血病，APL）：以颗粒增多的早幼粒细胞为主，在 NEC 中 ≥ 30%
  5. M4（急性粒-单核细胞白血病）：NEC 中 原始细胞 ≥ 30%，各阶段粒细胞 ≥ 20%，各阶段单核细胞 ≥ 20%
    • M4Eo：嗜酸性粒细胞在 NEC 中 ≥ 5% 的 M4
  6. M6（急性单核细胞白血病）：原单核+幼单核 ≥ 30%，原单核+幼单核+单核 ≥ 80%
  7. M6（红白血病）：骨髓中幼红细胞 ≥ 50%，原始细胞占 NEC 的 30% 以上
  8. M7（急性巨核细胞白血病）：骨髓中原始巨核细胞 ≥ 30%
骨髓非红系有核细胞（NEC）
指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数。

ALL 的 FAB 分型

非霍奇金淋巴瘤#常见淋巴瘤亚型
  1. L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径 ≤ 12 μm）为主。
  2. L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径 > 12 μm）为主
  3. L3（Burkitt 型）：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞质嗜碱性，染色深。

临床表现

  1. 骨髓造血功能受抑制：
    1. 贫血
    2. 发热：半数病人以发热为早期表现。一般为低热，高热往往提示有继发感染。感染以口腔炎、牙跟炎、咽峡炎最常见，最常见的致病菌为革兰阴性杆菌（如肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、硝酸盐不动杆菌）。
    3. 出血：以出血为早期表现者近 40%。有资料表明 AL 死于出血者占 62.24%，其中 87% 为颅内出血。APL 易并发凝血异常而出现全身广泛性出血（APL 细胞中有促凝物质，易并发弥散性血管内凝血）。
  2. 白血病细胞增殖浸润：
    1. 淋巴结和肝脾大：淋巴结肿大以 ALL 较多见。
    2. 骨骼和关节：常有胸骨下段局部压痛，发生骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。
    3. 眼部：部分 AML 可伴粒细胞肉瘤，或称绿色瘤，以眼眶部位最常见。
    4. 口腔和皮肤：白血病细胞浸润可使牙龈增生，皮肤可出现蓝灰色斑丘疹，局部皮肤隆起、变硬，呈紫蓝色结节。
    5. 中枢神经系统：是白血病最常见的髓外浸润部位。中枢神经系统白血病（CNSL）可发生在疾病各时期，尤其是治疗后缓解期，以 ALL 最常见，儿童尤甚。
    6. 睾丸：多为一侧睾丸无痛性肿大

实验室检查

  1. 血象：大多数病人白细胞增多（> 10×109/L）称为白细胞增多性白血病；低者可 < 1.O×109/L，称为白细胞不增多性白血病。
  2. 骨髓象（骨髓细胞学检查）：是诊断 AL 的主要依据和必做检查，见分型。
  3. 细胞化学
  4. 免疫学检查：APL 细胞通常表达 CD13、CD33、CD117、CD9，不表达 HLA-DR 和 CD34。
  5. 细胞遗传学和分子生物学检查：如 99% 的 APL 有 t（15；17）（q22；q12），该易位使15号染色体上的 PML（早幼粒白血病基因）与 17 号染色体上 RARA（维 A 酸受体基因）形成 PML-RARA 融合基因。AL 常见染色体异常有：
    • 预后不良：复杂核型、单体核型；3、5、6、7 号染色体异常；t（9；22）［t（9；22）（q34；q11.2） 的 ALL 称为 Ph+ALL］
    • 预后中等：正常核型；孤立的 +8；t（9；11）
    • 预后良好：q22 异常
  6. 血液生化检查

常见 AL 的细胞化学鉴别

急淋白血病急粒白血病急单白血病
髓过氧化物酶（MPO）（-）（-）～（+++）
M3 强阳性		（-）～（+）
糖原染色（PAS）（+）
成块或粗颗粒状		（-）/（+）
弥漫性淡红色或细颗粒状		（-）/（+）
弥漫性淡红色或细颗粒状
非特异性酯酶（NSE）（-）（-）～（+）
NaF 抑制 < 50%		（-）～（+）
NaF 抑制 ≥ 50%
口诀：单飞（非）的杨（氧）立（粒）全（ALL）吃糖

治疗

一般治疗

慢性髓系白血病#治疗
  1. 紧急处理高白细胞血症：
    • 血细胞分离机：当循环血液中白细胞数 > 100×109/L 时，病人可产生白细胞淤滞症，应紧急使用血细胞分离机（APL 不推荐），同时给予水化和化疗。
    • 化疗：也可根据白血病类型给予相应方案化疗，也可先用所谓化疗前短期预处理：ALL 用地塞米松；AML 用羟基脲，然后进行联合化疗。
  2. 防治感染
  3. 成分输血支持：
    • 严重贫血者维持 Hb > 80 g/L，但白细胞淤滞时不宜马上输红细胞，以免进一步增加血黏度。
    • 血小板计数过低会引起出血，需输注单采血小板悬液。
  4. 防治高尿酸血症肾病：多饮水，最好 24 小时持续静脉补液，使每小时尿量 > 150ml/m2 并保持碱性尿。
  5. 维持营养

抗白血病治疗

  • 第一阶段——诱导缓解化疗：主要方法是联合化疗，目标是使病人迅速获得完全缓解（CR）
  • 第二阶段——缓解后治疗：主要方法为化疗和 HSCT（造血干细胞移植）。

完全缓解：白血病的症状和体征消失，外周血无原始细胞，无髓外白血病；骨髓三系造血恢复，原始细胞 < 5%；外周血中性粒细胞 > 1.0×109/L，血小板 ≥ 100x109/L。

化疗方案
  • AML：
    • 非 M3：IA/DA/HA
    • M3（APL）：ATRA + 蒽环类药物（+ ATO）
  • ALL：VP（基本方案）/DVP/DVLP（常用、首选）

ALL 治疗

  1. 诱导缓解治疗：
    • 长春新碱（VCR）和泼尼松（P）组成的 VP 方案是 ALL 的基本方案。
    • VP 加蔥环类药物（如柔红霉素，及 DNR）组成 DVP 方案，再加*门冬酰胺酶（L-ASP）或培门冬酶（PEG-Asp）*组成 DVLP 方案（常用）。
    • 在 DVLP 基础上加用其他药物，包括环磷酰胺（CTX）或阿糖胞苷（Ara-C），可提高部分 ALL 的 CR 率和 DFS（长期无病生存）。
  2. 缓解后治疗：一般分强化巩固和维持治疗两个阶段。
    • 强化巩固治疗：主要有化疗和 HSCT 两种方式
      • 化疗：强化治疗时化疗药物剂量宜大，不同种类要交替轮换使用以避免蓄积毒性，如高剂量甲氨蝶呤（HD MTX）、Ara-C、6-巯基嘌呤（6-MP）和 L-ASP。
    • 维持治疗：口服 6-MP 和 MTX 的同时间断给予 VP 方案化疗是普遍采用的有效维待治疗方案。
    • Ph+ALL 诱导缓解化疗可联用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs，XX替尼，如伊马替尼或达沙替尼）进行靶向治疗。
中枢神经系统白血病的防治和睾丸白血病的治疗
  • CNSL 的防治措施包括颅脊椎照射（疗效确切但不良反应多）、鞘内注射化疗（如 MTX、Ara-C、糖皮质激素）和（或）高剂量的全身化疗（如 HD MTX、Ara-C）。
  • 对于睾丸白血病病人，即使仅有单侧睾丸白血病也要进行双侧照射和全身化疗。
复发
复发指 CR 后在外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞 > 5% 或髓外出现白血病细胞浸润，多在 CR 后两年内发生，以骨髓复发最常见，髓外复发以 CNSL 最常见。

AML 治疗

  1. 诱导缓解治疗：采用*蔥环类药物联合标准剂量 Ara-C（3+7 方案）*化疗，最常用的是 IA 方案（I 为 IDA，即去甲氧柔红酶素）和 DA（D 为 DNR）方案。
  2. 缓解后治疗：多采用全反式维 A 酸（ATRA）+ 蔥环类药物，上加用砷剂（如三氧化二砷剂，ATO）能缩短达 CR 时间。

化疗药物不良反应

  • L-ASP（门冬酰胺酶）或 PEG-Asp（培门冬酶）：肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成减少、过敏反应
  • HD MTX（高剂量甲氨蝶呤）：黏膜炎，肝肾功能损害
  • ATRA（全反式维 A 酸）：
    • 分化综合征：初诊时白细胞计数较高及治疗后迅速上升者易发生，其机制可能与细胞因子大量释放和黏附分子表达增加有关。临床表现为发热、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、体重增加、低血压、急性肾衰竭甚至死亡。一旦出现上述任一表现，应给予糖皮质激素治疗，并予吸氧、利尿，可暂停 ATRA。
    • 头痛、颅内压增高、肝功能损害等。
  • ATO（三氧化二砷）：肝功能损害，心电图 QT 间期延长
  • HD Ara-C（高剂量阿糖胞苷）：
    • 小脑共济失调（最严重并发症）：发生后必须停药。
    • 皮疹、发热、眼结膜炎也常见，可用糖皮质激素常规预防。
  • 长春新碱（VCR）：末梢神经炎、便秘
  • 柔红霉素（蒽环类药物）：心脏毒性
内科学