临床研究设计的原则
随机化原则
- 随机化（randomization）
- 采用特殊手段，使总体或样本中每个个体发生某事件的概率均等。
随机化原则主要应用在选取样本和分配研究对象两个环节：
- 随机抽样（random sampling）
- 在抽样过程中，使总体中所有对象都有同等地机会被抽中进入研究样本。
- 随机抽样的目的是保证样本的代表性，避免选择偏倚。
- 随机分组（random allocating）| 随机分配
- 指在研究样本确定后，进一步采用随机方法，将研究对象以同等的机会分配进入试验组或对照组。
- 通过随机分组，可以提高组间的均衡性以及研究结果的真实性和准确性，控制混杂偏倚和选择偏倚。
随机化方法
- 简单随机法：随机数字表法、计算机或计算器随机法
- 分层随机法：分层随机抽样、分层随机分组
- 区组随机法：先将研究对象分为若干区组，然后在每一区组中再进行随机分配，既可使组间人数相同又保证了随机化。
- 系统随机抽样法（机械抽样）：按照一定的顺序，机械地每隔若干单位抽取一个单位。
- 整群随机法：以现有的群体（如社区、街道、学校等）为单位进行抽样或分组。
- 多级抽样法：首先从总体中随机抽取范围较大的单元，称为一级抽样单元（如省），再从中抽取范围较小的二级单元（如市），若抽样到此为止称为二级抽样，继续则称为多级抽样。
半随机化法
- 半随机化法
- 指按研究对象的就诊顺序、入院日期、生日等的单双号交替如组的方法。
对照原则
- 对照（control）
- 是指在临床研究过程中，设立条件类似、诊断一致的可供相互比较的组别。
设置对照的意义
在临床研究中，除了干预措施的效应外，还有很多因素可以影响临床结局：不能预知的结局、霍桑效应、安慰剂效应、向均数回归现象、潜在未知因素的影响。
- 霍桑效应（Hawthrone effect）
- 指人们（研究者）对部分研究对象（被研究者）特别感兴趣而倍加关注所产生的一种心理-生理效应，这种效应与研究对象所接受的干预措施的特异性无关。
- 安慰剂效应（placebo effect）
- 某些研究对象，即使仅使用了安慰剂，也可表现出病情好转等效果，其原因是由于某些研究对象对医药依赖而产生的一种正向心理效应。
- 向均数回归现象（regression to the mean）
- 指一些极端的临床症状或体征有向均数靠近的倾向。
对照的种类
- 按照研究的设计方案分类：同期随机对照、非随机同期对照、自身对照、交叉对照、配对对照、历史对照
- 按照对照组处理措施分类：有效对照、空白对照、安慰剂对照
盲法原则
- 盲法试验（blind trial）
- 是指在临床研究过程中，指标的观测、数据的收集和结论的形成等均在不知晓研究对象（或受试对象）所在的组别以及不知晓所接受的是何种措施的前提下进行。
盲法的分类
- 单盲（single-blind）
- 仅研究一方（研究对象或研究者）不知晓具体分组和所接受的措施（如干预测试或对照措施）的具体内容。
- 双盲（double-blind）
- 研究对象和试验执行者（干预措施执行者及结果测量者）双方均不知晓研究对象的分组情况以及研究对象接受的干预或对照措施。
- 三盲（triple-blind）
- 是指受试对象、试验执行者和资料分析与报告者三方均不知晓的是何种干预措施，全部采用编号密封。
- 可以避免双盲法在资料分析阶段的测量偏倚和报告偏倚（均为信息偏倚）。
非盲法评定开放试验
- 非盲法评定 | 开放试验（open trial）
- 即受试对象和研究者均知晓试验组和对照组的分组情况以及所给予的干预措施。
均衡性原则
- 均衡性
- 指比较组之间除了处理措施（研究因素）之外，其他可能影响结局的因素（非研究因素）处于相同和相近水平。
具有相同的背景，或“同质”，或“齐同可比”，或“基线一致”（基线数据没有明显差异）。
重复原则
- 重复（replication）
- 是指研究的各组（如试验组与对照组）应有一定数量的结果重复或再现。
偏倚及其控制
研究或测量结果与客观实际不符合的情况，称为误差，可分为随机误差和系统误差。
- 偏倚（bias）
- 指因研究设计、测量、资料分析及结果解释等临床研究环节中所发生的错误，导致研究结果系统性偏离真实值的情况。
- 偏倚属于（即为）系统误差。
选择偏倚
- 选择偏倚（selection bias）
- 指在选取研究对象时，由于选取方法不当，使入选的研究对象与未入选者在某些特征上存在差异而造成的一种系统误差。
- 入院率偏倚（admission rate bias）| 伯克森偏倚（Berkson bias）| 就诊偏倚 | 集合偏倚 | 分组偏倚
- 医院病人对各个医院的选择有所偏向所导致的偏倚。
- 控制：在多个医院选择病例，或同时选择医院和社区的对象。
- 现患病例-新发病例偏倚（prevalence-incidence bias）| 奈曼偏倚（Neyman bias）
- 现患病例更多地提供与存活有关的因素，或者由于疾病而改变了一些暴露特征（如戒烟），与新发病例所提供的暴露信息有所不同。
- 控制：选用新发病例。
信息偏倚观察偏倚
- 信息偏倚（information bias）| 观察偏倚（observational bias）
- 指在收集、整理信息过程中，由于测量研究对象的暴露与结局的方法（或工具）（如在回忆偏倚中，使用的方法为被调查者的回忆）存在缺陷，导致收集的信息与真实情况存在系统误差。
- 回忆偏倚（recall bias）
- 被调查者回忆错误引起的偏倚。
混杂偏倚混杂
混杂因素与研究因素、研究结果之间的关系
- 混杂偏倚（confounding bias）| 混杂（confounding）
- 指由于混杂因素的存在，夸大或掩盖了研究因素与结局之间的真实联系而导致的误差。
混杂因素的三个基本特点：
- 混杂因素本身就是一个独立的、与研究结局有关联的因素；
- 混杂因素与研究因素之间也必须相关；
- 混杂因素研究因素与研究结局因果链上的一个中间环节。
在疾病因果链中，混杂因素位于研究因素的上面。比如，在“年龄 → 白头发 ？ 冠心病”与“高盐饮食 → 高血压 ？ 卒中”两个研究假设中，年龄是“白头发与冠心病的关系”的混杂因素，而高血压不是“高盐饮食与卒中的关系”的混杂因素。